Wetenschappers proberen steeds gerichter op onze genen in te grijpen door middel van precisie-gentechnologie. AI kan daarbij een sturende rol spelen in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.
Het werd eind 2023 als medisch wereldnieuws gepresenteerd: de ontdekking dat je met ‘superprecieze genediting’ een gen in de menselijke lever kunt uitschakelen. Het geviseerde gen speelt een rol in de regulatie van ‘slechte’ cholesterol in het lichaam. De gebruikte editingtechniek is een verfijnde versie van de fameuze crispr-technologie, waarmee al een jaar of tien vlijtig op genen wordt ingegrepen – de ontdekkers kregen in 2020 de Nobelprijs voor de geneeskunde.
Ruw samengevat is crispr een kwestie van knippen en plakken: je stuurt gericht een snij- en lijmmachine met een vervangstukje DNA naar een gen dat niet doet wat het zou moeten doen, en je probeert het op die manier op het juiste pad te brengen. Maar zoals wel vaker het geval is met nieuwe en gehypete technologieën doken er problemen op, die niet zelden te maken hadden met het feit dat er te breed werd ingegrepen op het DNA of dat er niet precies genoeg geknipt werd. Het was dus zaak te trachten verfijning in de praktijk te brengen.
Dat is gelukt met de nieuwe aanpak. Het is nu mogelijk om héél gericht niet meer dan één basenpaar in een gen te wisselen. De DNA-molecule is in essentie een ellenlange keten van vier verschillende chemische basen. De volgorde van de basen bepaalt welke aminozuren aan elkaar geregen worden in eiwitten. Door een base te vervangen kun je een lichte wijziging aanbrengen in het eiwit waarover een gen de informatie bevat, wat kan impliceren dat zijn functie verandert.
Gids-RNA
Het Amerikaanse biotechbedrijf Verve Therapeutics slaagde erin om door één base in de DNA-keten van een levergen te wijzigen (een adenine werd vervangen door een guanine) het gehalte aan slechte cholesterol in het lichaam van patiënten met 55 procent te doen dalen. Het was de eerste keer dat een klinisch nuttig effect van het wijzigen van een base in een DNA-keten kon worden aangetoond. Concreet legde de aanpassing het gen lam.
Het gefabriceerde editingproduct bestaat in wezen uit twee stukken RNA – RNA’s zijn moleculen die een rol spelen bij de overschrijving van de genetische informatie uit het DNA in eiwitten. Het eerste is een ‘gids-RNA’ dat het ingespoten pakketje feilloos naar de lever moet sturen en er het gen moet vinden dat moet worden gewijzigd. Het tweede is een ‘boodschapper-RNA’ dat de vervanging van de bewuste base moet verzorgen. Boodschapper-RNA is het ondertussen wereldberoemde ‘mRNA’ (de m staat voor ‘messenger’) dat tegenwoordig nogal wat doorbraken in de medische sector realiseert – de succesvolle vaccins tegen het coronavirus steunen op mRNA-technologie.
Een afname van de slechte cholesterol met gemiddeld 55 procent wordt als ‘substantieel’ omschreven. Ze is hoger dan wat met klassieke geneesmiddelen kan worden bereikt. Maar het was niet allemaal tromgeroffel en klaroengeschal na de bekendmaking van de resultaten, want twee van de tien initieel behandelde patiënten, die sowieso zwaar ziek waren, stierven kort na de inspuiting. Van een van de sterfgevallen wordt verondersteld dat het te wijten was aan de experimentele behandeling. De beurswaarde van Verve Therapeutics crashte meteen.
Maar het bedrijf zet door. Het plant een grote klinische test voor 2025. Volgens de gangbare regels voor gentherapie-onderzoek moeten proefpersonen minstens veertien jaar worden gevolgd. Het zal dus nog even duren voor de technologie eventueel mainstream wordt. Bovendien is er, volgens het vakblad Nature, een ander heet hangijzer. Het bedrijf heeft niet gecommuniceerd over de kostprijs van de toepassing, maar naar alle verwachtingen bedraagt die miljoenen euro’s per patiënt.
Meestal worden gen-editingtechnieken ingeschakeld voor de strijd tegen zeldzame ziektes waarvoor geen conventionele behandeling bestaat, maar dat is hier anders. De vrees rijst dat klassieke systemen voor terugbetaling van behandelingen in de context van een ziekteverzekering niet bestand zullen zijn tegen de bedragen die met gen-editing gepaard gaan. Technologie moet niet alleen functioneel zijn, maar ook betaalbaar.
75 klinische tests
Desondanks was 2023 ook het jaar waarin voor het eerst een behandeling door middel van crispr-therapie voor algemeen gebruik werd toegelaten. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) keurde het gebruik goed van het middel Casgevy voor de strijd tegen de erfelijke sikkelcelziekte die een chronische vorm van bloedarmoede veroorzaakt. Het is een product van het bedrijf Vertex Pharmaceuticals dat een gen activeert, waardoor er niet langer afwijkende rode bloedcellen worden gemaakt, maar correct gevormde.
Volgens een analyse in New Scientist zagen zestien van de zeventien patiënten die het middel kregen een significante verbetering van hun conditie, hoewel de behandeling niet vrij van neveneffecten is. Er wordt al gekeken of andere erfelijke bloedaandoeningen op vergelijkbare wijze kunnen worden aangepakt. Momenteel lopen er wereldwijd meer dan 75 klinische tests gebaseerd op crispr-technologie, wat veel is, aangezien de technologie nog maar een jaar of tien bestaat. De helft van de onderzoeken focust op de strijd tegen kanker. Ze proberen onze afweercellen, die kankercellen moeten liquideren, efficiënter te maken.
Actief sleutelen aan DNA kan nog een stap verder gaan. Een team rond de Vlaamse biotechnoloog Stein Aerts (VIB/KU Leuven) presenteerde eind 2023 in Nature baanbrekende bevindingen over het gebruik van artificiële intelligentie (AI) om synthetisch DNA te creëren. Dat zijn stukjes DNA met een specifieke volgorde van basen, die door wetenschappers bedacht en ontwikkeld worden voor fundamenteel onderzoek en medische ingrepen.
De Leuvense onderzoekers lieten AI – dat ze omschreven als een ‘leidend orakel’ – ‘schakelaars’ voor genen ontwikkelen, die bepalen welke genen wanneer in actie komen. Ons lichaam zit vol met zulke schakelaars. Ze slaagden erin om de werking van cellen in de hersenen van fruitvliegjes te verbeteren door middel van hun synthetische schakelaars. De stap naar het ontwikkelen van schakelaars voor menselijk DNA is klein. Het is de bedoeling dat ook deze technologie op termijn zal worden ingeschakeld om genetisch in te grijpen op ziektes die anders moeilijk te behandelen zijn.
Nature maakte een grondige analyse van de sturende rol die AI kan spelen in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, met name op basis van eiwitten. Die werken doorgaans beter, met minder neveneffecten, dan kleine moleculen. Momenteel faalt 90 procent van de geteste eiwitproducten als geneesmiddel, dikwijls omdat ze in een mensenlichaam niet hetzelfde doen als in laboratoriumschaaltjes of proefdieren. Het euvel gaat gepaard met een waanzinnig verlies aan werkuren en financiële middelen.
AI kan worden ingeschakeld om de structuur van een eiwit – meer bepaald de driedimensionale plooiingen die volgen uit de volgorde van de aminozuren in zijn keten – te matchen met wat het in een lichaam zou moeten doen om genezing te bevorderen. Het betreft complexe interacties die veel reken- en vergelijkingskracht vereisen, waartoe het menselijk brein niet in staat is. De beste AI-modellen moeten zelfs kunnen voorspellen of er ernstige neveneffecten te verwachten zijn. Wetenschappers van het Amerikaanse biotechbedrijf Amgen lieten in Nature weten dat AI de benodigde tijd voor de ontwikkeling van kandidaat-geneesmiddelen met 60 procent kan inkorten.
Overbodig DNA
De vakbladen Cell en Cell Genomics brachten eind vorig jaar resultaten in dezelfde context: de creatie van gistcellen waarvan meer dan de helft van het DNA synthetisch is, dus gemaakt door mensen. Er zijn eerder al vergelijkbare experimenten met virussen en bacteriën gedaan, maar die hebben véél minder DNA. Gist is het eerste organisme met een complexer genoom dat synthetisch is bijgewerkt. Bijna de helft van het genoom werd op een of andere manier aangepast. De meeste ingrepen betroffen het wegsnijden van ‘junk’- of ander als overbodig beschouwd DNA.
Het werk is al zeventien jaar bezig. De bedoeling is finaal een volledig synthetisch gist-DNA te maken, waarmee de werking van gistcellen als producenten van onder meer bier en wijn kan worden gestroomlijnd. Het is ook de bedoeling om gist producten als biobrandstoffen en andere nuttige chemische stoffen te laten maken. Geneesmiddelen zijn eveneens een optie – insuline voor de behandeling van diabetes kan vandaag al in ‘gistfabrieken’ geproduceerd worden. Hoe efficiënter een genenmachine gemaakt kan worden, hoe rendabeler het productieproces wordt.
In RSC Advances verscheen een overzicht van experimenten waarin de klassieke vier basen waaruit het DNA bestaat (naast adenine en guanine zijn er nog cytosine en thymine) aangevuld worden met basen die de natuur zelf niet gebruikt. Er is al DNA gecreëerd met acht verschillende basen in plaats van vier. Dat zou nog meer mogelijkheden voor genetisch ingrijpen bieden, omdat het de toepassingsopties van klassiek DNA zou uitbreiden. Lectuur van de studie is echter vooral beangstigend, niet alleen omdat het om een drastisch ingrijpen in de natuurlijke structuur van DNA gaat, maar ook omdat simulaties erop wijzen dat zulk DNA véél gemakkelijker muteert dan het gewone en dus misschien veel gemakkelijker de mist in zal gaan.
Op een of andere manier zullen er toch grenzen getrokken moeten worden in hoever geknutsel met DNA kan gaan, ook inzake zogenaamd doe-het-zelf DNA. Er bestaan machines waarmee je gewoon thuis stukjes DNA kunt produceren. Volgens een verslag in Science zullen die binnenkort de capaciteit hebben om DNA-stukken van 7000 basen te maken, waarmee ze het niveau van de kleinste virussen bereiken. Dat doet het lelijke spook van thuisgemaakte biologische wapens opdoemen. De vraag is natuurlijk hoe zoiets gecontroleerd kan worden. Producenten van DNA-printmachines op hun verantwoordelijkheid wijzen lijkt maar een bescheiden effect te zullen hebben.
In 2022, meer dan twintig jaar na de triomfantelijke aankondiging dat het menselijk genoom ‘zo goed als volledig’ in kaart was gebracht, bracht Science het nieuws dat eindelijk alle gaten in de oorspronkelijke kaart zijn opgevuld. Dat ‘zo goed als volledig’ impliceerde toch nog een tekort van zo’n 8 procent van het geheel, en de rest was allesbehalve foutloos. De aanvullingen hadden vooral betrekking op stukken DNA met veel herhalingen van steeds dezelfde basenvolgorde, en op zogenaamd ‘parasitaire’ DNA-elementen die meer nadelen dan voordelen lijken te hebben. Het zijn vooral zulke stukken die worden weggesneden in de pogingen tot stroomlijning van het DNA van gistcellen.
Steeds minder genen
In een recent gepubliceerde catalogus van menselijke genen waarschuwt Nature ervoor dat het in kaart brengen van het genoom, wat eigenlijk het aflezen van de volgorde van de vier basen in de lange DNA-keten is, niet betekent dat van alle genen meteen de functie bekend is. Het is zelfs nog altijd niet duidelijk hoeveel actieve genen een mens precies heeft. Het geschatte aantal blijft zakken, van iets tussen 50.000 en 100.000 in de jaren 1980 tot een 30.000-tal na de publicatie van de eerste rudimentaire genenkaart. Nu staat de teller al op minder dan 20.000.
De mens lijkt dus minder complex dan hij aanvankelijk dacht – een ontnuchterend gegeven, zeker omdat zogezegd primitieve soorten veel meer genen kunnen hebben. De Australische longvis heeft een genoom dat veertien keer groter is dan het onze. De eenvoudige watervlo heeft 31.000 genen, een derde meer dan wij. Zelfs planten kunnen veel meer DNA dragen. Een zeldzame Japanse variant van de Europese eenbes heeft een genoom dat liefst vijftig keer groter is dan het onze. Tarwe zou 94.000 genen hebben, bijna vijf keer meer dan wij. Genenaantallen zeggen niet veel over de zichtbare complexiteit van een organisme.
Het is zelfs niet duidelijk of de ‘overbodige’ stukken DNA toch geen functie kunnen hebben. Het aantal herhalingen van dezelfde vrij korte basensequentie in een genoom is al in verband gebracht met neurologische aandoeningen en ontwikkelingsstoornissen, wat betekent dat er beter voorzichtig mee wordt omgesprongen. Het is niet omdat sommigen van ons denken dat er geen functie in zit, dat het ook zo is.
Wij zijn zelf misschien minder complex dan we denken, maar de natuur blijkt doorgaans wel complexer in elkaar te zitten dan wij voor mogelijk achten. Enige bescheidenheid blijft dus aangewezen, ook – en misschien wel vooral – als we aan de basiselementen van het leven willen sleutelen.
Fout opgemerkt of meer nieuws? Meld het hier