MRNA-technologie in stroomversnelling: maakt ons lichaam straks zelf vaccins aan?

De succesvolle vaccins tegen het coronavirus hebben het onderzoek naar mRNA-technologie in een stroomversnelling gebracht. De hoop rijst dat we niet alleen virussen, maar ook andere infecties én kanker onder controle kunnen krijgen.

Hartschade kan gepaard gaan met de vorming van littekenweefsel. Dat hindert de contracties van de hartspier en veroorzaakt blijvende problemen voor de hartfunctie. De medische behandeling is moeilijk, maar in het vakblad Science verschenen resultaten van experimenten die voor een doorbraak kunnen zorgen. Ze steunen op een specifieke toepassing van de mRNA-technologie die aan de basis lag van de efficiëntste vaccins tegen het coronavirus en daardoor wereldwijd bekend werd.

De revolutionaire aanpak van het littekenverhaal bestaat erin T-cellen uit het afweersysteem gericht bij te sturen. Er wordt hard aan het concept gewerkt, omdat de hoop bestaat dat het efficiënte behandelingen tegen kanker kan opleveren. T-cellen worden dan zo geprogrammeerd dat ze kankercellen aanvallen – het basisprincipe van de immuuntherapie waarop tegenwoordig sterk wordt ingezet in de strijd tegen diverse kankertypes, zoals leukemie.

In de oorspronkelijke toepassing van de techniek worden T-cellen van een patiënt uit zijn of haar lichaam gehaald, genetisch gemodificeerd om kankercellen te viseren en vervolgens weer ingespoten. Een peperdure behandeling. Maar in het nieuw gepubliceerde werk wordt de ingewikkelde gentechnologie vervangen door een interventie met mRNA. De mRNA-moleculen worden zo ontworpen dat ze T-cellen binnendringen en extra informatie geven over cellen die littekenweefsel vormen. De bijgewerkte T-cellen schakelen de littekenproducenten uit, waardoor de vorming van littekens afgeremd wordt. Omdat mRNA-moleculen snel afgebroken worden in het lichaam, wordt de littekenproductie slechts tijdelijk gestopt.

Long- en huidkanker

Het principe doet sterk denken aan werk waar kankeronderzoekers Evelien Smits en Eva Lion van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) mee bezig zijn. In hun ziekenhuis wordt al sinds 2005 geëxperimenteerd met mRNA-vaccins als immuuntherapie voor bepaalde bloedkankers. Het mRNA geeft de afweercellen extra informatie over de kankercellen die ze moeten aanvallen. De Antwerpse onderzoekers steken de mRNA-moleculen niet in vetbolletjes die versmelten met het oppervlak van de cellen, zoals gebruikelijk, maar in de afweercellen zelf – zo lieten ze weten in Frontiers in Immunology.

Klassieke chemotherapie veroorzaakt bij veel patiënten hinderlijke neveneffecten, maar voor mRNA-vaccins geldt dat (meestal) niet. Het UZA is ook gestart met klinische tests voor de behandeling van zeldzame, agressieve hersenkankers bij kinderen door middel van de technologie. Andere onderzoekers rapporteerden in Science Translational Medicine veelbelovende resultaten voor de behandeling van long- en huidkanker met mRNA-technologie. De hoop is groot dat er niet alleen een doorbraak zal zijn in de efficiënte – en dus goedkope – ontwikkeling van nieuwe vaccins voor infectieziekten, maar ook voor de behandeling van kanker en andere aandoeningen.

Het hoeft dus niet te verbazen dat talloze bladen – van Nature tot New Scientist – schrijven dat de mRNA-technologie in 2022 tot doorbraken zal leiden. In feite steunt de technologie op lessen die we van virussen geleerd hebben. Virussen zijn hyperefficiënt in hun eenvoud, omdat ze maximaal gebruikmaken van de voortplantingsmogelijkheden van de cellen die ze aanvallen. De mRNA-technologie doet in essentie hetzelfde. Ze maakt gebruik van de natuurlijke capaciteit van onze cellen om eiwitten te maken.

Er zijn niet langer dure weefselkweken nodig om middelen te maken die vervolgens worden ingespoten of ingenomen. Nu stuur je mRNA-moleculen met specifieke boodschappen naar cellulaire reproductiemachientjes om de producten te maken die je nodig hebt voor genezing. Het mRNA is een natuurlijke boodschappermolecule die de genetische informatie uit het DNA overschrijft in eiwitten. Wetenschappers krijgen de genetica van steeds meer medische problemen in de vingers, waardoor ze boodschappers kunnen maken om afwijkingen in een lichaam te herstellen. De procedure fungeert als een soort shortcut om genezing in de hand te werken.

Vroeger bestonden vaccins uit verzwakte of dode stukjes virus. Ze waren vrij moeilijk te fabriceren en hielden een risico op nieuwe problemen in. Nu steunen ze op eenvoudige mRNA-moleculen die dezelfde (en dikwijls betere) afweerreacties uitlokken. Veel nieuwe behandelingen voor infectieproblemen en ziekten als migraine zijn gebaseerd op synthetische antilichamen die een genezende reactie in een lichaam moeten uitlokken – ons Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB) is een pionier van die aanpak. Maar de productie van antilichamen is peperduur. Door middel van mRNA-technologie zou ze niet in een laboratorium, maar in het lichaam zelf kunnen gebeuren, wat véél gemakkelijker en dus betaalbaarder is.

Wie krijgt de Nobelprijs?

Toch is de ontwikkeling van de technologie niet van een leien dakje gegaan. De mRNA-molecule werd pas in 1960 ontdekt. Vanaf 1984 werd het mogelijk ze synthetisch na te maken. In 2007 verscheen een eerste studie in het vakblad Gene Therapy over een mRNA-vaccin tegen kanker – een van de hoofdonderzoekers had zichzelf met het vaccin ingespoten om de veiligheid ervan aan te tonen. Er bleven evenwel obstakels voor de ontwikkeling van medische toepassingen, niet het minst omdat ons lichaam hyperalert is voor vreemd RNA. Er circuleren nogal wat RNA-virussen, zoals corona- en griepvirussen, die actief bestreden moeten worden.

De mRNA-vaccins moesten dus ‘verpakt’ worden om te vermijden dat onze afweer ze zou uitschakelen. De ontwikkeling van vetbolletjes voor het transport van vaccins was een cruciale doorbraak, maar heeft veel voeten in de aarde gehad. Het Belgische bedrijf eTheRNA, dat mRNA wil inzetten in de strijd tegen kanker en infectieziekten, liet onlangs weten dat het beschikt over een platform van vetbolletjes voor een breed gamma aan toepassingen – het wil dat samen met farmagigant Merck uitwerken. Samen met de UGent werkt het ook aan technieken om het mogelijk te maken dat mRNA-middelen niet altijd op extreem lage temperaturen gestockeerd hoeven te worden.

De mRNA-coronavaccins kwamen dus niet zomaar uit de lucht vallen. Ze zijn het resultaat van meer dan twintig jaar wetenschappelijk werk. Maar de noodzaak om de coronapandemie snel en efficiënt te bestrijden gaf een boost aan het onderzoek, en aan de maatschappelijke aanvaarding van de technologie. Corona promootte mRNA tot een nieuwe hoop voor de mensheid. In Nature verscheen vorige herfst een analyse van wat er allemaal kwam kijken bij de ontwikkeling van de technologie, zoals de vraag wie er op welke octrooirechten aanspraak kan maken en wie op de frontlijn staat voor de Nobelprijzen die ongetwijfeld voor de technologie zullen worden uitgereikt. Honderden wetenschappers hebben er bijdragen aan geleverd.

Ondertussen zijn er wereldwijd minstens zes vergevorderde klinische proeven met mRNA-vaccins voor de strijd tegen kanker onderweg. De lijst van aandoeningen waarvoor mRNA-therapie een doorbraak kan betekenen, wordt steeds langer. Het aidsvirus is al veertig jaar ongrijpbaar voor vaccinmakers, maar met mRNA zou het moeten lukken. Er wordt gezocht naar mRNA-vaccins tegen griep en malaria. Wetenschappers hadden het in Nature over een ‘vaccinecosysteem’: een cocktail van mRNA-moleculen die in één beweging worden toegediend om een lichaam te wapenen tegen een brede waaier van aandoeningen. In hetzelfde verslag werd wel gewaarschuwd voor overdreven verwachtingen. Onze afweer is net als veel ziekten een complex systeem, dat niet per definitie doet wat ervan verwacht wordt.

Ziekte van Lyme

New Scientist meldt dat het succesvolle Amerikaanse biotechbedrijf Moderna, producent van een van de mRNA-coronavaccins die de pandemie onder controle brachten, een samenwerking is gestart met zijn ‘coronaconcurrent’ AstraZeneca, wiens minder efficiënte coronavaccin niet op mRNA was gebaseerd. Samen willen ze een mRNA-methode uitdokteren om problemen variërend van wondgenezing tot tumorvorming aan te pakken door middel van een eiwit, waarvan de functie ontdekt werd door de Vlaamse onderzoeker Peter Carmeliet (KU Leuven) en zijn ploeg. Het mRNA bevat dan de code voor de ‘vasculaire endotheliale groeifactor’ (VEGF), die de vorming van bloedvaatjes stimuleert en dus nuttig kan zijn in tal van behandelingen.

In Science Translational Medicine verscheen een doorbraak in de strijd tegen de ziekte van Lyme. Ze wordt veroorzaakt door een bacterie die door teken wordt overgedragen. De doorbraak bestaat erin dat de mRNA-boodschappers niet de bacterie aanpakken, maar de teken – het is de allereerste keer dat zoiets gebeurt. Het zou een nieuwe aanpak betekenen in de strijd tegen de vele ziekten die door bloedzuigende parasieten worden overgedragen. Het is trouwens niet uitgesloten dat een mRNA-vaccin zowel de bacterie als de teek viseert – een dubbele kans op succes dus.

Er wordt ook gewerkt aan aanpassingen om de technologie nog efficiënter te maken. Het Vlaamse pionierbedrijf Ziphius wil de mRNA-technologie zo aanpassen dat een vaccin zichzelf eerst vermenigvuldigt in een lichaam, voor het wordt overgeschreven in de eiwitten die nodig zijn om zijn taak uit te voeren. Dat betekent dat er minder vaccin ingespoten hoeft te worden, wat goedkoper is en minder neveneffecten van toediening impliceert.

Op een ander niveau publiceerde geneticus Pieter Mestdagh (UGent) vorig jaar met een aantal collega’s in Nature Biotechnology een ‘atlas’ van RNA-moleculen in ons lichaam. Want er zijn niet alleen mRNA-moleculen. Er zijn veel lange stukken RNA die niet worden overgeschreven in eiwitten, maar die nuttig kunnen zijn om te bepalen welke genen wanneer beschikbaar zijn om wel in eiwitten te worden vertaald. De onderzoekers maakten een catalogus van RNA-moleculen uit driehonderd menselijke celtypes.

Van een aantal daarvan is al aangetoond dat ze een rol spelen bij aandoeningen. Zo werd onlangs in Science aangekondigd dat fragmenten van lange RNA-stukken nuttig kunnen zijn voor de behandeling van fenylketonurie: een overerfbare stofwisselingsaandoening die aanleiding kan geven tot hersenschade. Ook osteoporose zou op vergelijkbare wijze kunnen worden bestreden. Het is duidelijk dat RNA-moleculen niet uit de geneeskunde van morgen weg te denken zullen zijn. Ze zullen de basis vormen van een nieuwe geneeskunde, efficiënt én goedkoop.