Kanker: waarom krijgen onderzoekers zo weinig greep op de prostaat?

De sterfte door prostaatkanker is de laatste dertig jaar gehalveerd. Maar het werk is nog lang niet af. Waarom krijgen onderzoekers zo moeilijk greep op de prostaat?

In 2020 kregen in België 9706 mannen de diagnose van prostaatkanker – dat was 14 procent van alle nieuwe kankers. Volgens de Stichting Kankerregister is prostaatkanker de belangrijkste kanker bij mannen, met grote voorsprong op long- en darmkanker. Het betreft een doorgaans traag groeiende kanker die vooral oudere mannen velt. Er is vastgesteld dat bijna de helft van onze tachtigplussers tumoren in de prostaat heeft, maar de meesten van hen zijn zich daar niet van bewust. Prostaatkanker is pas gevaarlijk als hij agressief wordt en naar andere weefsels begint uit te zaaien. Dat gebeurt in naar schatting een vijfde van de gevallen en vaak – maar niet altijd – met jaren vertraging na het ontstaan van de eerste tumor. In 2019 stierven in ons land 1576 mannen aan de gevolgen van prostaatkanker.

Bijna de helft van de tachtigplussers heeft tumoren in de prostaat, maar de meesten van hen zijn zich daar niet van bewust.

De prostaat is een kastanjevormige klier tegen de blaas, die onder invloed van het geslachtshormoon testosteron stoffen produceert voor de voeding van zaadcellen en hun transport voor ejaculatie. De urinebuis loopt er dwars doorheen, wat nuttig is om te vermijden dat je plast als je klaarkomt, want de prostaat sluit haar dan eventjes af. Het impliceert dat de eerste indicaties van prostaatkanker zich vaak manifesteren als plasproblemen: woekerende cellen in de klier drukken op de urinebuis en hinderen het plassen. Een vroege diagnose is belangrijk om de strijd tegen kwaadaardige gezwellen efficiënt te kunnen voeren. Voor prostaatkanker is dat nog meer het geval dan voor andere kankers.

Niet alle mannen zijn even gevoelig voor de ontwikkeling van prostaatkanker. Zoals voor veel kankers spelen levensstijlfactoren een rol in de risicobepaling. Rood vlees en veel verzadigde vetten eten is al gekoppeld aan een verhoogde kans op prostaatkanker. Het vakblad BMC Open meldde dat geregeld koffie drinken het risico zou beperken: mannen die meer dan twee koppen koffie per dag drinken, zouden 9 procent minder kans op prostaatkanker hebben dan mannen die er minder dan twee per dag drinken. Het is niet duidelijk waaraan dat ligt. Koffie heeft gunstige effecten op de stofwisseling en ontstekingsmechanismen, maar beïnvloedt ook de concentratie van geslachtshormonen zoals testosteron, dat een rol speelt bij het uitlokken van de kanker.

Voorgeschiedenis

Genetische factoren kunnen prostaatkanker bevorderen. Als er in je familie een voorgeschiedenis van prostaatkanker is, kun je beter extra voorzichtig zijn en je regelmatig laten controleren (hetzelfde geldt voor borstkanker bij de vrouwelijke kant van de familie: hoe meer borstkanker er was, hoe groter ook de kans op prostaatkanker). Een verslag in The Journal of Clinical Oncology poneerde dat je kans op prostaatkanker een kwart hoger is als je vader de kanker had op hogere leeftijd. Als hij al lang voor hij met pensioen ging prostaatkanker kreeg, verhoogt je risico met bijna de helft.

Een studie in Genome Medicine toonde aan dat zwarte mannen een veel groter risico op ernstige prostaatkanker hebben dan blanke, wat voor een deel aan specifieke genenconstellaties gekoppeld zou zijn. Maar welke genen er verantwoordelijk voor zijn, moet nog worden onderzocht. Wetenschappers schakelen zelfs artificiële intelligentie in om greep te krijgen op de complexiteit van het verhaal. Genetica is bijna altijd een ingewikkeld gegeven.

Een reeks artikels in Nature vatte enkele maanden geleden de stand van zaken in de strijd tegen prostaatkanker samen. Een aantal genen is rechtstreeks in verband gebracht met de kans op prostaatkanker. Een vijfde van de patiënten zou een gen missen dat een rol speelt in het onderdrukken van de vorming van tumoren. Een ander cruciaal gen speelt een sleutelrol in het herstellen van fouten van het DNA – vaak liggen genetische mutaties aan de basis van het ontstaan van kankercellen.

Een studie in Molecular Cancer trok de aandacht op een gen dat informatie bevat over een eiwit dat van belang is voor de goede werking van cellen. Als het begint te sputteren, gaan cellen ongecontroleerd delen en kunnen ze kankerverwekkend worden. Het eiwit zou mee verantwoordelijk zijn voor het overgaan van prostaatkanker van een lokale, vrij ongevaarlijke vorm naar een potentieel dodelijke. Een andere studie in hetzelfde blad stelde dat bij mannen met prostaatkanker ook de ‘gewone’, niet-kankervormende cellen in de klier meer mutaties ondergaan dan bij mannen zonder kanker. Het zijn dus niet alleen de kankercellen die een probleem vormen. De ‘gewone’ cellen zouden zelfs als voedingsbodem voor kankercellen kunnen fungeren.

Groot visnet

Dankzij doorgedreven onderzoek is de sterfte door prostaatkanker de laatste dertig jaar gehalveerd. Maar het werk is nog lang niet af. Wetenschappers speuren zowel naar betere methodes om de kanker te detecteren als naar efficiëntere behandelingen. De opsporing van prostaatkanker is een probleem, omdat de klassieke methode die daarvoor ingezet wordt dikwijls dubbelzinnige resultaten oplevert.

De klassieke methode is de PSA-test, die een stof – het prostaatspecifiek antigen – oppikt die aan de ontwikkeling van prostaatkanker gekoppeld is. Maar de resultaten zijn soms twijfelachtig. Bij ongeveer 15 procent van de mannen die negatief testten op PSA werd later toch prostaatkanker vastgesteld. De kanker is een trage groeier, zodat de test de ziekte in haar eerste fasen geregeld mist. Omgekeerd blijkt twee derde van de mannen die positief testten op PSA na het uitvoeren van een – vaak pijnlijk en niet risicoloos – onderzoek van prostaatweefsel toch geen kanker te hebben. Voor heel wat mannen zorgt zo’n ‘vals positief’ resultaat voor nodeloze onrust. ‘Op PSA testen is een héél groot visnet gebruiken, waarin veel kleine visjes gevangen worden’, vatte een wetenschapper het plastisch samen.

De PSA-test is dus wat in diskrediet geraakt,, maar dat kan een negatief effect hebben. Een studie in het medische vakblad JAMA Network Open waarschuwde ervoor dat, alvast in de Verenigde Staten, het aantal gevallen van agressieve prostaatkanker weer toeneemt, omdat er minder getest wordt als reactie op de groeiende aandacht voor de onzekere testresultaten. Dat kan niet de bedoeling zijn. Omgekeerd bestaat de neiging om bij een positieve test toch in te willen grijpen, hoewel dat vaak niet nodig is. Volgens Nature mag daar nooit licht overheen gegaan worden, omdat een behandeling van prostaatkanker niet zelden gepaard gaat met ernstige neveneffecten als erectiestoornissen en incontinentie, die lang kunnen aanslepen.

Er wordt ijverig gezocht naar meer betrouwbare methodes om tot een sluitende diagnose te komen. Die moeten in het beste geval het grootste voordeel van de PSA-test behouden: eenvoud van uitvoering. Nature bracht twee mogelijke nieuwigheden onder de aandacht: het screenen voor ‘exosomen’ en voor ‘micro-RNA’s’. Exosomen zijn piepkleine capsuletjes die door cellen worden afgescheiden, onder meer om met andere cellen te communiceren. Mannen met prostaatkanker zouden er drie keer meer in hun bloed hebben dan andere mannen. Micro-RNA’s zijn losse stukjes genetisch materiaal die ronddwarrelen in lichaamsvloeistoffen. Sommige daarvan zouden specifiek aan prostaatkanker gekoppeld zijn.

Vaccins zijn veelbelovend in de strijd tegen kanker, maar dat geldt helaas niet voor prostaatkanker.

Onlangs publiceerde Clinical and Translational Medicine evidentie voor het bestaan van epigenetische markers voor prostaatkanker. Het betreft chemische stoffen die als vlaggetjes op specifieke plekken van het DNA terecht kunnen komen en mee bepalen welke genen al dan niet actief worden. Onderzoekers ontdekten zulke stoffen op een weinig bekend gen dat een rol zou spelen in het sturen van de communicatie tussen cellen. Die stoffen zouden veel frequenter voorkomen bij mannen met prostaatkanker dan bij andere.

Medium risico

Recent bracht The New England Journal of Medicine een nieuw inzicht dat het risico op foutieve positieve diagnoses zou kunnen halveren. Het betreft iets waar ook Nature heil in ziet: de combinatie van medische beeldvorming met klassieke bloed- en urinetesten. Voor er na een positieve PSA-test wordt overgegaan tot een weefselonderzoek, kan er eerst met een scanner gekeken worden of er effectief tumoren in de prostaat zichtbaar zijn. ‘De vooruitgang in beeldvorming in de strijd tegen prostaatkanker is momenteel groter dan de vooruitgang in het opsporen van biologische markers’, stelde een wetenschapper in Nature. Belangrijkste nadeel van deze procedure: de kostprijs gaat omhoog.

De aanpak illustreert een shift in de strijd tegen prostaatkanker: de ‘actieve bewaking’ door opsporing verschuift van zo goed als alle mannen naar de kleinere groep van mannen met een ‘verhoogd risico’ op de agressieve versie van de kanker (de zogenaamde ‘medium risicogroep’). De achterliggende gedachte is dat er dan minder vals positieve diagnoses gesteld zullen worden, en dat behandelingen bijna uitsluitend gestart zullen worden bij mannen die er iets aan hebben.

Bij prostaatkanker wordt vaak geprobeerd de tumor met bestraling uit te schakelen voor hij kan uitzaaien. Doelgerichtheid en efficiëntie van die behandeling worden steeds meer verfijnd. In The Lancet Oncology verscheen een verslag met veelbelovende resultaten van het gebruik van ultrasone geluidsgolven in combinatie met beeldvorming in scanners. De beelden helpen om de geluidsgolven zo accuraat mogelijk op tumoren in de prostaat te richten. De procedure neemt niet meer dan enkele uren in beslag en heeft niet dezelfde neveneffecten als andere vormen van bestraling. Maar ze zit nog in de studiefase.

Er wordt ook onderzocht of een behandeling niet alleen de tumor in de prostaat moet viseren, maar eventueel ook uitzaaiingen naar andere organen. De enige Belgische wetenschappers in het Nature– overzicht waren kankerexpert Gert De Meerleer (UZ Leuven) en zijn collega’s, met resultaten die aantonen dat radiotherapie nuttig kan zijn om de duurtijd van een belastende hormoonbehandeling te beperken. De groep onderzoekt ook welk effect bestraling van de lymfeklieren in het bekken heeft. Want daar komen uitzaaiingen vanuit de prostaat makkelijk in terecht. Uitzaaiing vermijden is cruciaal om de kanker onder controle te kunnen houden.

De klassieke geneesmiddelenbehandeling voor prostaatkanker bestaat al jaren uit stoffen die de productie van testosteron remmen of zelfs helemaal blokkeren. Maar die hormoontherapie gaat gepaard met ernstige neveneffecten, zoals overgewicht, spiermassaverlies en oververmoeidheid. Volgens Nature groeit de evidentie dat ze ook problemen met hart en bloedvaten kan opleveren. Bovendien worden prostaatcellen na verloop van tijd resistent tegen de behandeling, onder meer omdat ze als reactie op een lagere aanvoer van testosteron meer ankers voor het hormoon op hun buitenkant plaatsen – zo worden ze gevoelig voor lagere concentraties van het hormoon. Er wordt druk gezocht naar haalbare alternatieven.

Heilige graal

De heilige graal in het kankeronderzoek is momenteel immuuntherapie: de eigen afweer stimuleren om kankercellen aan te vallen en te liquideren voor ze kunnen uitzaaien. De eerste klinisch relevante studie over prostaatkanker verscheen in Nature Medicine. Ze behelsde T-cellen uit onze afweer die uit het bloed gehaald worden, in een laboratorium een extra element meekrijgen om kankercellen te herkennen en vervolgens opnieuw in een lichaam worden ingespoten. De eerste resultaten bij mannen met gevorderde prostaatkanker die resistent was tegen hormoonbehandeling, waren van die aard dat er meteen plannen zijn gemaakt voor een grootschalige test. Maar voorzichtigheid blijft geboden: een van de patiënten zou tijdens de trial gestorven zijn aan de gevolgen van een immunologische kettingreactie in zijn lichaam.

Volgens Nature zal het niet simpel zijn om immuuntherapie te gebruiken in de strijd tegen prostaatkanker. De prostaat heeft een paar eigenschappen waardoor hij moeilijker tegen kanker kan worden behandeld dan andere weefsels. Er zijn aanwijzingen dat prostaatcellen minder genetische mutaties nodig hebben dan andere lichaamscellen om kankerverwekkend te worden. Wat impliceert dat er minder schietschijven zijn voor de afweercellen. Bovendien is de prostaat een orgaan met een opvallend laag aantal afweercellen en ook dat bemoeilijkt de mobilisatie tegen kanker. Mogelijk heeft dat te maken met de nabijheid van de urineleider, waarin nogal wat schadelijke stoffen worden afgevoerd. Om te vermijden dat die de prostaat constant in een verhoogde staat van paraatheid brengen en chronische infecties uitlokken, zou er een natuurlijke rem op de weerstand in het orgaan gekomen zijn.

Toch was het eerste therapeutische vaccin tegen kanker dat op de markt kwam, zo’n tien jaar geleden, gericht tegen prostaatkanker. Toen was er grote hoop dat kankervaccins een doorbraak zouden betekenen in de strijd tegen de ziekte. Voor een aantal kankers zijn de resultaten veelbelovend, maar helaas niet voor prostaatkanker. De wetenschappers geven het evenwel niet op. Er worden nieuwe vaccins gemaakt en uitgeprobeerd, onder meer met de mRNA-technologie die zo succesvol was in de strijd tegen het coronavirus.

Het onderzoek spitst zich ook toe op de vraag of er niet in vroegere fasen van de ziekte met immuuntherapie moet worden gestart – misschien werkt het minder goed als de kanker zich al heeft ingenesteld. Er wordt eveneens nagegaan of sommige patiënten meer profijt van de therapie kunnen hebben dan andere, en of de combinatie met andere ingrepen, zoals bestraling en hormoonbehandeling, betere resultaten oplevert. De analisten in Nature concludeerden dat er veel vooruitgang is geboekt in de strijd tegen prostaatkanker, maar dat de ziekte nog altijd dodelijk blijft. Algemeen wordt aangenomen dat de strijd vijftien jaar achterloopt op die tegen andere kankers. De prostaat is een klein orgaan met een vrij bescheiden functie, maar desondanks – of misschien net daarom – is het moeilijk om er greep op te krijgen. Voorkomen dat je kwaadaardige gezwellen ontwikkelt, blijft dus het beste advies.