Nobelprijswinnaar Jennifer Doudna: ‘We moeten extreem voorzichtig zijn als het gaat om zogenaamde Crispr-baby’s’

Biochemicus Jennifer Doudna ontwikkelde wat bekend staat als gentherapie. De Nobelprijswinnares vertelt over de eerste goedgekeurde Crispr-gentherapie en de vooruitzichten voor de behandeling van veel voorkomende ziekten, zoals alzheimer, door in te grijpen in het genoom.

In de afgelopen weken werd in het VK en in de VS de eerste gentherapie goedgekeurd die gebruik maakt van de Crispr-Cas9-technologie om genetisch materiaal specifiek te veranderen. De therapie is bedoeld om te helpen bij bloedaandoeningen. U ontwikkelde de gentherapie voor het eerst samen met uw collega Emmanuelle Charpentier in 2012. Had u verwacht dat de technologie zo snel bij mensen zou worden toegepast?

Doudna: Het is absoluut verbazingwekkend dat er nauwelijks meer dan tien jaar is verstreken sinds we Crispr voor het eerst presenteerden als een hulpmiddel om in te grijpen in genen. Er moesten veel dingen perfect op elkaar aansluiten om het zo snel te laten gebeuren: technologische vooruitgang, gedrevenheid door wetenschappelijk onderzoek en veel geld van bedrijven.

De goedgekeurde therapie is momenteel gericht op twee bloedziekten, sikkelcelziekte en bèta-thalassemie. Door een defect gen kan het organisme van de getroffen patiënt het bloedpigment hemoglobine niet goed produceren en lijdt de patiënt vaak ernstige pijn. Crispr kan worden gebruikt om de fout in het genetisch materiaal te corrigeren. Waarom is het onderzoek voor de eerste Crispr-toepassing gericht op die relatief zeldzame ziekten?

Doudna: Sikkelcelziekte is een goed voorbeeld: we weten al veel over die ziekte en het wordt veroorzaakt door één enkele mutatie in één gen. Veel patiënten waren bereid om die nieuwe technologie te omarmen.

Na de behandeling meldden de eerste patiënten dat ze weer een normaal leven konden leiden, zonder pijn en constante bloedtransfusies.

Doudna: Ik ben daar erg door geraakt. Ik denk dat alle wetenschappers willen dat hun werk een verschil kan maken in de wereld. Daarom was het voor mij een bijzonder moment om met een van de patiënten te praten. 

Hebben jullie elkaar persoonlijk ontmoet?

Doudna: In een videogesprek sprak ik met Victoria Gray, de eerste Amerikaanse vrouw die werd behandeld met Crispr-therapie. Het was geweldig om haar een beetje te leren kennen, haar levensverhaal te horen en erachter te komen hoe de behandeling ervoor heeft gezorgd dat ze zich beter voelt.

Zou u zichzelf of familieleden nu laten behandelen met gentherapie?

Doudna: Zeker! Er zijn intussen enkele klinische onderzoeken geweest naar Crispr-therapie, de technologie lijkt veilig te zijn. Hulde aan de patiënten die zich vrijwillig hebben aangemeld voor die eerste onderzoeken. Daar is veel moed voor nodig. Dankzij die mensen kunnen we nu vooruit. Ik kan me goed voorstellen dat gentherapie in de toekomst een standaardbehandeling zal worden voor bepaalde ziekten.

Momenteel lopen er meer dan 80 klinische onderzoeken waarbij Crispr wordt gebruikt voor de behandeling van onder meer hartaandoeningen en ziektes zoals aids en kanker. Niet alle proeven hebben uitzicht op succes. Welke toepassingen zijn volgens u veelbelovend in de nabije toekomst?

Doudna: Er is een onderzoek in een vergevorderd stadium dat zich richt op een gevaarlijke leverziekte.

Het wordt uitgevoerd door Intellia Therapeutics, een biotechbedrijf dat u mee hebt opgericht.

Doudna: Dat klopt, maar ik was zelf niet betrokken bij dat onderzoeksproject. Alle eer aan de wetenschappers van Intellia. Het is een ongebruikelijke therapeutische aanpak omdat het in vivo wordt uitgevoerd …

… dat wil zeggen: rechtstreeks op mensen.

Doudna: Precies, de Crispr-moleculen worden geïnjecteerd in de patiënten en vinden dan hun weg naar de zieke levercellen, waar ze de genetische fouten herstellen.

Bij de op Crispr gebaseerde therapie voor sikkelcelziekte worden stamcellen bij de patiënten weggehaald, in het laboratorium gemodificeerd en vervolgens weer bij de patiënten geïnjecteerd. Dat werkt blijkbaar goed en is vooral nauwkeurig.

Doudna: Maar het is tijdrovend, kostbaar en stresserender voor de patiënt. Ik denk dat het rechtstreeks transporteren van het Crispr-medicijn in het menselijk lichaam de toekomst is.

De kosten van een Crispr-behandeling zijn enorm: in het geval van sikkelcelziekte betekent dat ongeveer een miljoen dollar per patiënt. Hoe zorgen we ervoor dat dit nieuwe genetische medicijn, als het echt zo revolutionair is, iedereen ten goede komt?

Doudna: Dat is een grote uitdaging en een van de belangrijkste aandachtspunten van mijn werk. Om die kosten te kunnen verlagen, moeten we samenwerken met regelgevende instanties, non-profitorganisaties en belanghebbenden voor specifieke ziekten. We moeten hen duidelijk maken wat die nieuwe technologie kan betekenen voor de geneeskunde en hoe we die betaalbaarder kunnen maken. Maar het zal nog wel even duren voordat Crispr op grote schaal beschikbaar is. Misschien wel tientallen jaren.

Op dit moment zijn de meeste ideeën gericht op het gebruik van Crispr om beschadigde genen te herstellen. Maar sommige onderzoekers zien het echte potentieel van de genschaar in preventief ingrijpen in het genoom, om te voorkomen dat ziekten zich überhaupt ontwikkelen. Bent u het daarmee eens?

Doudna: Het is zeker een veelbelovend idee. Er is bijvoorbeeld een gen dat mensen vatbaar maakt voor een hoog cholesterolgehalte. Dat bevordert op zijn beurt de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. Een bedrijf in Boston werkt nu aan een manier om dat gen uit te schakelen en Crispr te gebruiken als een preventief medicijn tegen hartaandoeningen.

We staan dus nu al op de drempel van een nieuw tijdperk, waarin ingrepen in het menselijk genoom routine worden?

Doudna: Dat tijdperk is al begonnen. Maar we staan nog helemaal aan het begin en hebben nog maar net een glimp opgevangen van wat er mogelijk zal zijn met die technologie.

Maar is de maatschappij er klaar voor? 

Doudna: Steeds meer. We moeten de toepassing blijven testen en bewijzen dat het veilig en effectief werkt. Als dat het geval is, zullen almaar meer mensen bereid zijn om gentherapie te gebruiken om ziekten te behandelen. De lat ligt wel hoger voor preventief gebruik, omdat het duidelijk moet zijn dat de voordelen opwegen tegen de risico’s.

Er zijn bijvoorbeeld doeltreffende en beproefde middelen tegen een hoog cholesterolgehalte. Je moet ze alleen permanent innemen.

Doudna: Dat is precies wat dit nieuwe tijdperk kenmerkt: In plaats van voortdurend medicijnen te slikken om ziekten te bestrijden, zullen er steeds meer eenmalige therapieën komen. Het verandert de manier waarop we over geneeskunde denken fundamenteel. Zelfs een volledige genezing, zoals in het geval van sikkelcelziekte, is mogelijk.

Maar als we onze eigen biologie kunnen veranderen, raakt dat de kern van wat ons menselijk maakt.

Doudna: Je hebt helemaal gelijk. En daar denk ik ook vaak over na. Deze technologie stelt ons in staat om de code te manipuleren die bepaalt wie en wat we zijn. Dat is een fundamenteel besef en het betekent dat we een buitengewone verantwoordelijkheid hebben om voorzichtig om te gaan met zo’n krachtige technologie.

Zijn er denkbare toepassingen die u nerveus maken?

Doudna: We moeten extreem voorzichtig zijn als het gaat om zogenaamde Crispr-baby’s: kinderen die worden geboren met genmodificaties omdat hun genetisch materiaal al in het embryonale stadium gewijzigd werd. Dat heeft ingrijpende gevolgen voor het leven, omdat de genetische veranderingen dan erfelijk zijn en worden doorgegeven aan toekomstige generaties.

Zulke veranderingen in de menselijke kiembaan waren tot nu toe een groot taboe. Er is al één geval geweest in China. In 2018 werden daar tweelingmeisjes geboren die door middel van genmodificatie immuun moesten worden voor aids. De manipulatie was bedoeld om de vorming van een bepaald eiwit te remmen dat wordt beschouwd als een toegangspoort voor hiv. De verantwoordelijke onderzoeker werd naar de gevangenis gestuurd.

Doudna: Precies, een wetenschapper had de embryo’s in het geheim gemodificeerd met Crispr. Destijds vond ik dat zeer onethisch. Deze technologie moet heel transparant en zorgvuldig worden gebruikt. Op een gegeven moment kan de tijd rijp zijn voor dat soort genmodificatie.

Bedoelt u dat ethische normen zich ook moeten aanpassen aan de vooruitgang van de technologie?

Doudna: Ja. Als de methode absoluut veilig is, zou ik me ook kunnen voorstellen dat er in de toekomst gevallen zullen zijn waarin het gebruik van Crispr in menselijke embryo’s gepast zou kunnen zijn. Maar zover zijn we nog niet.