De race naar het medicijn: ‘Arrogantie tegenover corona wordt genadeloos afgestraft’

Nee, wetenschappers zijn nog niet klaar met de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen het coronavirus en de ziekte covid-19 die het veroorzaakt. Maar er wordt koortsachtig aan gewerkt, ook in ons land. Op verschillende fronten staan klinische tests in de steigers.

Het was een wat vreemde verzuchting op het einde van een artikel in het blad New Scientist over de zoektocht naar efficiënte behandelingen voor covid-19, de ziekte die wordt veroorzaakt door het coronavirus. Intensivist Geert Meyfroidt (UZ Leuven), voorzitter van de Belgische Vereniging Intensieve Geneeskunde, merkte op dat de speurtocht hinder ondervond van het feit dat er na de eerste virusgolf in ons land bijna geen patiënten overbleven voor klinische tests.

Hij zit uiteraard niet te wachten, laat staan te hopen, op patiënten: ‘Het niet opleggen of niet volgen van de gepaste maatregelen tegen het virus kan tot nieuwe uitbraken leiden. Elke arrogantie ten opzichte van het coronavirus, waar ook ter wereld, wordt genadeloos afgestraft. Het virus is niet weg, en er zullen nog andere virale uitbraken komen. We hebben er dus alle belang bij om zo veel mogelijk gegevens te verzamelen over behandelingen. Als men dat bij de eerdere coronavirusuitbraken (sars en mers, nvdr) had gedaan, hadden we nu niet zo goed als vanaf nul moeten beginnen.’

Longexpert Bart Lambrecht (VIB/UZ Gent) en moleculair bioloog Xavier Saelens (VIB/UGent) wisselen als begroeting kort informatie uit over de licht stijgende aantallen coronapatiënten in de ziekenhuizen. Ook zij zijn intensief bezig met onderzoek naar behandelingen. ‘We zijn in april begonnen met klinische tests, maar we werden verrast door het succes van de anticoronamaatregelen in de samenleving, waardoor het aantal patiënten ineens afnam’, zegt Lambrecht. ‘Dat is uiteraard goed nieuws, maar het betekende wel dat we onze tests moesten afbreken bij gebrek aan patiënten. We hebben ondertussen wel de tijd gekregen om ons beter te organiseren.’

Uitstekende remmers

Het coronavirus is iedereen te snel af geweest. Het doet ook dingen die compleet onverwacht zijn. Dat hindert het onderzoek naar geneesmiddelen. Voor een goed begrip: een geneesmiddel is geen vaccin. Vaccins worden toegediend om mensen preventief te wapenen tegen een virus, geneesmiddelen dienen om het virus in een lichaam te bestrijden en eventueel de symptomen van de ziekte die het veroorzaakt onder controle te houden. Het is geen sinecure om goede geneesmiddelen tegen virussen te vinden. Veertig jaar strijd tegen het aidsvirus heeft weliswaar geleid tot uitstekende aidsremmers, maar die moeten levenslang ingenomen worden, want het virus zelf krijgt men er niet mee weg. De remmers verhinderen wel dat de ziekte doorbreekt, zodat er bijna geen behandelde patiënten meer aan sterven.

De krant The New York Times houdt nauwgezet bij welke behandelingen er tegen het coronavirus in de pijplijn zitten. Vorig weekend klokte het af op veertien, waarvan twee ‘veelbelovende’ en tien met ‘gemengde resultaten’. Het antimalariamiddel hydroxychloroquine, dat aanvankelijk zo werd gehypet, wordt afgeserveerd als ‘niets belovend’. De twee veelbelovende middelen zijn de virusremmer remdesivir, die tegen het ebolavirus ontwikkeld werd en voorlopig in België slechts beperkt verkrijgbaar is, en de ontstekingsremmer dexamethasone, die de overreactie van de lichaamsafweer na een virale besmetting countert.

‘Het zijn voorbeelden van de twee strategieën die we volgen in de strijd tegen het coronavirus en zijn gevolgen’, legt Bart Lambrecht uit. ‘Antivirale middelen moeten het virus afremmen. Maar als patiënten meer dan tien dagen ziek zijn, zijn ze over de piek van hun besmetting heen. Ze kunnen dan wel zware longschade krijgen als gevolg van een overreactie van hun eigen afweer. Die moet dan afgeremd worden. Dexamethasone helpt daarbij. Het is in een ziekenhuis iets als een hamer voor een timmerman: een goedkoop middel dat breed beschikbaar is en goed werkt. Voor een behandeling is het dus van het grootste belang dat je juist bepaalt in welke fase van de ziekte een patiënt zich bevindt.’

Timing is ook cruciaal in een aanpak die intensivist Geert Meyfroidt en zijn collega’s in een klinische test uitproberen: het toedienen van bloedplasma van mensen die al covid-19 gehad hebben. De onderliggende gedachte is dat de antistoffen die ze tegen het virus hebben opgebouwd, kunnen helpen om het virus af te remmen bij mensen die pas besmet zijn. ‘We dienen het plasma heel vroeg na de besmetting toe, in de hoop dat we er zwaardere behandelingen, zoals beademing, mee kunnen vermijden’, licht Meyfroidt toe. ‘We hebben er al 36 patiënten mee behandeld, maar we zouden er 483 moeten hebben om wetenschappelijk solide resultaten te verkrijgen. Nu doen 22 centra uit heel België mee, wat betekent dat we desgevallend kunnen profiteren van lokale virusuitbraken, want we blijven natuurlijk hopen dat we niet opnieuw door een nationale virusuitbraak getroffen worden. Ik schat dat het nog een jaar zal duren voordat we alles rond hebben.’

Longexpert Lambrecht heeft ervaring met deze aanpak: ‘Individuele patiënten zullen er zeker baat bij hebben. Wij hadden een covidpatiënt die geen antistoffen aanmaakte. We hebben hem behandeld met bloedplasma afkomstig van een van onze artsen, die de ziekte had. De patiënt leek uit de doden op te staan. Maar de techniek is niet zaligmakend als je zelf al antistoffen tegen de ziekte aanmaakt. Hij zou dan zelfs contraproductief kunnen werken. Een Nederlandse studie met 140 patiënten is daarom stopgezet.’

Negatieve resultaten

Intensivist Meyfroidt zegt dat de plasmatoediening een duidelijk effect heeft: ‘We zien dat de antistofwaarden in patiënten toenemen. Alleen weten we nog niet of er een effect op het ziekteverloop van patiënten is. Als we dat kunnen aantonen, zal het de eerste keer zijn dat plasma een wetenschappelijk solide effect op patiënten blijkt te hebben. Er wordt natuurlijk ook elders met deze techniek gewerkt. De hele wereld is koortsachtig op zoek naar manieren om corona en covid-19 te bestrijden, en dat is goed.’

De gereputeerde Amerikaanse Mayo Clinic rekruteerde 48.000 patiënten voor een trial van het effect van bloedplasma op coronapatiënten. In Groot-Brittannië konden er in de context van het grootschalige Recovery-project meer dan 12.000 patiënten ingeschakeld worden in tests. Een op de zes Britse covidpatiënten komt terecht in de tests, die gesteund worden door de overheid. De analyses leidden tot de vaststelling dat dexamethasone nuttig is: het vermindert de sterfte van covidpatiënten aan beademingstoestellen met een derde.

Maar even belangrijk is, volgens Science, dat ze aantoonden dat het antimalariamiddel hydroxychloroquine géén effect heeft, evenmin als de combinatie van twee remmers die tegen het aidsvirus ontwikkeld zijn. ‘Negatieve resultaten bekendmaken is belangrijk,’ benadrukt Bart Lambrecht, ‘want het voorkomt dat je te lang focust op uitzichtloze denksporen. Ons land zou ook meer moeten inzetten op het coördineren van trials, zoals de Britten doen. Specifieke behandelingen en tests zitten er geconcentreerd in bepaalde ziekenhuizen, zodat je sneller resultaten kunt boeken. Wij blijven steken in de situatie waarbij alle ziekenhuizen alles willen doen, waardoor je een contraproductieve versnippering van mogelijkheden krijgt.’

Geert Meyfroidt merkt op dat niet alle ziekenhuizen even goede resultaten boeken in de behandeling van covid-19: ‘Mijn collega’s in het UZ zagen al vrij snel na de eerste uitbraak dat het virus een bloedstollingsprobleem in de hand werkt. Zelfs de filters in hart-longmachines en kunstnieren raakten na enkele uren verstopt door bloedstolling, terwijl die anders dagenlang normaal functioneren. We kregen ook de eerste beelden te zien van verklonterde longen in autopsieën uit China en Italië, waar het virus zijn verovering van de wereld begon. Daarom zijn wij vrij snel begonnen met het inspuiten van therapeutische dosissen van een bloedverdunner bij onze patiënten. Dat heeft een groot effect gehad op de hogere overlevingskansen in ons ziekenhuis in vergelijking met veel andere.’

Meyfroidt waarschuwt er wel voor dat je cijfers omzichtig moet vergelijken: sommige ziekenhuizen zullen meer oude of kwetsbare patiënten binnenkrijgen dan andere, waardoor ze sowieso een hogere sterfte hebben. Maar het verklaart niet alle verschillen: ‘Wereldwijd wordt dezelfde ziekte in een groot aantal ziekenhuizen gedropt. Dat biedt unieke mogelijkheden om behandelingen te vergelijken. In ons land gebeurt dat door onze wetenschappelijke vereniging in samenwerking met Sciensano. Ik zou er geen probleem mee hebben als de resultaten daarvan publiek gemaakt worden, maar dan moet er wel een goede duiding bij de verschillen verschaft worden. Nu is het meestal zo dat je alle cijfers krijgt, maar dat je als ziekenhuis alleen weet wat jouw resultaten zijn, zodat je ze kunt vergelijken met anoniem gemaakte andere. Het Vlaams ziekenhuisnetwerk doet dat systematisch, maar voor covid-19 is het nog niet gebeurd. In Nederland en Groot-Brittannië zijn die cijfers er wel.’

Hoe komt het dat de vergelijkende cijfers voor ons land niet publiek zijn? Meyfroidt: ‘Misschien is men wat bevreesd voor mogelijke consequenties, want er zou een verschil in vergoeding aan de analyse gekoppeld kunnen worden, waarbij kwaliteit extra wordt vergoed en gebrek aan kwaliteit geremedieerd moet worden. Het is een werkpunt voor onze gezondheidszorg.’

Grote doorbraken

Longexpert Bart Lambrecht benadrukt dat het meeste heil momenteel verwacht wordt van het heroriënteren van bestaande geneesmiddelen naar de behandeling van coronapatiënten. Nature publiceerde een studie waarin duizenden geneesmiddelen getest werden op hun mogelijkheden om soelaas te bieden aan coronapatiënten. Er bleken er 21 veelbelovend te zijn, vooral door hun effect op de longen. ‘Een eigenschap van grote doorbraken in geneeskundig onderzoek is natuurlijk dat je ze niet ziet aankomen, anders zouden het geen doorbraken zijn’, stelt Lambrecht. ‘Het duurt doorgaans jaren voor er nieuwe middelen tegen nieuwe ziektes komen. Het coronavirus heeft ons koud gepakt, dus wordt er intensief gekeken naar wat we kunnen doen met wat al bestaat.’

Zelf zet Lambrecht met zijn team, in samenwerking met de Belgische farmareus UCB en het biotechbedrijf Argenx, sterk in op zogenaamde ‘complementinhibitie’: ‘De strijd tegen covid-19 is meer dan een strijd tegen de vermenigvuldiging van het virus of tegen longschade door een op hol slaand afweersysteem. Het is ook een probleem van de vorming van kleine bloedklonters in de haarvaten van onder meer de longen doordat het complementsysteem van onze afweer, dat zich bindt aan virussen, bacteriën en dode cellen, er voor bloedklontervorming kan zorgen. We hopen dat te kunnen counteren.’

In het kader van het COVAID-project zoeken Lambrecht en collega-longartsen naar mogelijkheden om de afweer in het gareel te houden door in te grijpen op bepaalde eiwitten (cytokines) – er zijn 130 Belgische patiënten in de trial ingeschakeld. Veelbelovend is ook een test met een in te ademen groeifactor (GM-CSF). ‘Die stimuleert de vorming van macrofagen in de longblaasjes’, legt Lambrecht uit. ‘Dat is een type afweercel uit de longen dat heel vroeg door het virus wordt uitgeschakeld. De cel werkt als een stofzuiger die de long schoonmaakt zonder een ontsteking te veroorzaken. Toediening van de groeifactor zou de productie van de macrofaag stimuleren en de vorming van longfibrose – een soort littekenweefsel dat de longfunctie beperkt – tegengaan. Momenteel hebben we er 80 patiënten mee in behandeling.’

De laatste test kreeg een extra dimensie door aandacht van het Amerikaanse leger. ‘Het heeft liefst 35 miljoen dollar vrijgemaakt om samen met ons het effect van de groeifactor te bestuderen’, vertelt Lambrecht. ‘Het heeft een grote strategische reserve van de groeifactor, omdat hij instrumenteel is in het herstellen van het beenmerg van mensen na een atoomaanval. De stock zou groot genoeg zijn om er 300.000 mensen mee te behandelen. De formele analyse van de resultaten moet nog gebeuren, maar de eerste indicaties zijn gunstig. We zien positieve signalen opduiken in het bloed. Maar aangezien de studie niet dubbelblind gebeurt, moeten we voorzichtig zijn om te vermijden dat we louter dingen zien die we willen zien. Nog even afwachten dus.’

Atypische kiemen

Geert Meyfroidt werkt ook mee aan andere klinische studies: ‘Veelbelovend is een studie geleid door mijn collega, longarts Wim Janssens. Daarin wordt het effect onderzocht van azitromycine: een antibioticum tegen atypische kiemen die ergens tussen virussen en bacteriën in zweven. Pneumologen gebruiken het voor de behandeling van chronische longaandoeningen. Er zijn al een dertigtal patiënten mee behandeld, maar momenteel ligt het werk stil, bij gebrek aan nieuwe patiënten. Collega’s Peter Verhamme en Thomas Vanassche, beiden cardioloog, hebben een klinische studie opgestart naar het effect van een combinatietherapie met een antistollingsmiddel, een agressieve bloedverdunner en een onderdrukker van een sleutelelement in het afweersysteem. Het is een complexe interventie die een intense samenwerking tussen clinici en basisonderzoekers vereist. De eerste patiënten zijn in behandeling.’

De strijd tegen het virus verloopt extra moeizaam, niet alleen door onvermijdelijke experimentele ontgoochelingen maar ook door het feit dat de wetenschappelijke wereld zelf door het virus getroffen is. ‘Ontgoochelingen horen erbij’, stelt Bart Lambrecht. ‘Al ben ik toch geschrokken van de negatieve resultaten voor een klinische test van het farmabedrijf Roche van een middel dat het afweereiwit interleukine-6 moest blokkeren. Er werd verwacht dat de ingreep zo’n stevig effect op onze afweer zou hebben dat patiënten minder makkelijk zouden overlijden, maar dat bleek niet het geval. Nu goed, misschien is de studie wat te snel opgezet, want de deelnemende patiënten werden niet zorgvuldig geselecteerd. Als je te veel patiënten die al op sterven liggen in je test opneemt, kan dat eventuele gunstige effecten op patiënten die nog niet zo ziek zijn maskeren. Ik zei het al: timing is alles. Wij zien momenteel wel goede reacties van onze patiënten op dezelfde behandeling.’

Lambrecht is vol lof over de snelheid waarmee overheidsinstanties werken om klinische tests goed te keuren. Normaal duurt dat vier tot vijf maanden, nu kan het in een week. ‘Ik heb het nog nooit meegemaakt dat je op een zaterdagavond een bericht stuurt naar het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG) en binnen het halfuur antwoord krijgt.’

Hij is minder enthousiast over de haast en spoed waarmee sommige collega-wetenschappers artikels publiceren. ‘Er is de laatste tijd veel pulp verschenen in vakbladen, zelfs in Nature en Science. Veel leidende onderzoekers kunnen als gevolg van de anticoronamaatregelen niet naar hun laboratoria, waardoor ze beginnen nadenken en ideeën en hypothesen lanceren alsof het al wetenschappelijke bevindingen zijn. Het is een begrijpelijke reactie, maar het maakt ons werk er niet makkelijker op. We zullen jaren nodig hebben om de wetenschappelijke ruis die nu in vakbladen achtergelaten wordt uit te zuiveren. Als je dan met een experimentele bevinding komt die niet strookt met een idee dat zo’n hotshot in een gereputeerd vakblad lanceerde, kun je problemen krijgen met het publiceren ervan. Het is vijf keer makkelijker om een dogma te lanceren dan om er één te weerleggen.’