Een slachtoffer van de bomaanslagen op de luchthaven van Zaventem kende een bijna miraculeus herstel na een behandeling met bacteriofagen: virussen die bacteriën aanvallen. Dat stemt hoopvol in tijden van groeiende weerstand van bacteriën tegen antibiotica.
Voor Karen was 22 maart 2016 het begin van een lange nachtmerrie. De jonge vrouw, ooit Belgisch zwemkampioen bij de junioren, was op de luchthaven van Zaventem toen terroristen er een zelfmoordaanslag pleegden. Ze bevond zich vlak bij een van de explosies. De gevolgen waren dramatisch: ze raakte zwaargewond en moest een zeventigtal ingrepen ondergaan om opnieuw wat normaal te kunnen functioneren.
Alsof dat nog niet genoeg was, kreeg ze ook een ziekenhuisinfectie te verwerken. Haar verzwakte lichaam kreeg te kampen met een beruchte bacterie: Klebsiella pneumoniae. Die microbe leeft doorgaans in een beschermende biofilm die ze zelf maakt, waardoor ze moeilijk kan worden aangevallen. Bovendien heeft ze weerstand verworven tegen onze courante antibiotica, zodat ze ongenaakbaar lijkt. De onfortuinlijke vrouw kreeg twee jaar lang regelmatig stevige antibioticakuren, waarvan ze vooral de neveneffecten voelde. De woekerende bacterie kregen ze niet onder controle.
Toen kwam het Militair Hospitaal Koningin Astrid in Neder-over-Heembeek in beeld. Onder impuls van biotechnoloog Jean-Paul Pirnay wordt daar sinds 2008 geëxperimenteerd met bacteriofagen om bacteriële infecties te bestrijden. Het hospitaal staat bekend om zijn brandwondencentrum, waarvan de patiënten dikwijls met zware infecties in hun wonden worstelen. Bacteriofagen zijn virussen die parasiteren op bacteriën. Wij associëren virussen doorgaans met ziektes zoals corona en griep, maar geen enkel levend wezen is vrij van virale aanvallers die de genetische machinerie van hun slachtoffers gebruiken om zich voort te planten. Zelfs bacteriën zijn er vatbaar voor.
Permanente wapenwedloop
Bacteriofagen komen in gigantische aantallen voor. Er zouden 10 miljoen keer meer fagen in de oceaan leven dan er sterren in het heelal hangen. Als je alle fagen uit de zee op elkaar zou stapelen, zou je een toren krijgen die verder reikt dan zestig sterrenstelsels in onze ruimteomgeving – dat is eindeloos ver. Het zijn cijfers die Pirnay aanhaalde in een overzichtsartikel over de techniek dat hij in 2020 publiceerde in Frontiers in Microbiology. In onze darmbacteriën zouden samen een biljard bacteriofagen zitten (dat is een tien met vijftien nullen erachteraan). En ja, dat is per persoon gerekend.
Zware antibioticakuren hadden geen effect, maar na twee dagen faagtherapie begon een woekerende bacterie te verdwijnen.
Een artikel in Nature over de permanente wapenwedloop tussen virussen en bacteriën meldde dat elke dag 20 à 40 procent van de bacteriële sterfte in de oceaan het gevolg is van een besmetting met fagen. Hun impact op een ecologisch systeem is dus enorm. De bacteriën laten dat natuurlijk niet zomaar gebeuren. Ze werpen voortdurend nieuwe wapens in de strijd tegen hun belagers. Zo veranderen ze regelmatig de structuur van de receptoren op hun celwand, waaraan fagen zich hechten om hun genetisch materiaal in te kunnen spuiten. Bacteriën zijn zelfs in staat om nieuwe verworvenheden aan elkaar door te geven, waardoor ze kunnen profiteren van elkaars innovaties.
Resistentie
Maar ook de virussen reageren op nieuwe verdedigingslinies die bacteriën opwerpen door zich aan te passen. Finaal lijkt er een soort evenwicht tussen de bacteriepopulatie en haar virale aanvallers te bestaan. Het is compleet anders voor de antibiotica die wij als geneesmiddel tegen bacteriën inzetten. Dat zijn chemische stoffen die niet de capaciteit hebben om zich bij te sturen op basis van wat de bacteriën doen. Bijgevolg is er in onze geneeskunde een groeiend probleem van bacteriën die resistent geworden zijn tegen de meeste antibiotica. Elk jaar sterven meer dan vijfhonderd Belgen na een infectie met een resistente bacterie. Wereldwijd gaat het om meer dan 1,2 miljoen slachtoffers per jaar. Dat cijfer zal de komende decennia alleen maar stijgen.
Tenzij faagtherapie een doorbraak zou betekenen in de strijd tegen resistente bacteriën. De techniek is al meer dan honderd jaar bekend. Vooral in Oost-Europa werd erop ingezet. Nog altijd hebben Georgië en Polen een goed uitgebouwd faaglaboratorium en een wetgeving die het medische gebruik van fagen vergemakkelijkt. Maar sinds de Tweede Wereldoorlog deemsterde de aandacht voor fagen als middel tegen bacteriën weg, omdat penicilline en andere antibiotica zo’n groot succes waren. Zelfs het onderzoek naar nieuwe antibiotica raakte in het slop door het ogenschijnlijk onevenaarbare effect van de pioniersmiddelen. Ze leken onvervangbaar. Tot het spook van de resistentie opdook, en er koortsachtig gezocht moest worden naar alternatieve bestrijdingsmiddelen.
Gepersonaliseerde geneeskunde
Patiënte Karen kan weer min of meer normaal leven, mede dankzij een succesvolle behandeling met een bacteriofaag uit het Georgische laboratorium. Jean-Paul Pirnay en zijn collega’s publiceerden de details ervan in Nature Communications. Het wetenschappelijke verslag leest als een thriller met zelfs wat macabere elementen, want de gebruikte faag bleek in 2012 geïsoleerd te zijn uit het rioolwater van Tbilisi, de hoofdstad van Georgië.
Een groot verschil tussen klassieke antibiotica en een faagbehandeling is dat de meeste fagen zich specialiseren in één bacterie – dat beperkt de mogelijke neveneffecten van toediening. Je moet dus een match zoeken tussen de bacterie die je wilt bestrijden en een faag die het werk kan doen. Het is een vorm van gepersonaliseerde geneeskunde, want een bacterie kan in een mens eigenaardigheden ontwikkelen die haar min of meer uniek maken.
Pirnay en zijn medewerkers stuurden een staaltje van de bacteriestam uit de wonden van Karen naar het laboratorium in Georgië. De onderzoekers daar vonden vrij snel een match met de faag in kwestie. Ze slaagden erin de virulente kracht van het virus tegen de bacterie te verhogen door er kweekreeksen mee uit voeren, waarbij ze telkens verder kweekten met de efficiëntste virusdeeltjes. De fagen werden uiterst slagkrachtig. In zes minuten tijd nam 99 procent van de bacteriën in laboratoriumculturen ze op. Een dik halfuur later begon de bacteriële degradatie. Minder dan tien minuten later waren de meeste besmette bacteriën dood en uit elkaar gevallen. Gemiddeld leverde elke dode bacterie 43 nieuwe faagdeeltjes af, die aanvallen op andere stamgenoten inzetten. Bacteriofagen werken als een zichzelf vermenigvuldigend aanvalssysteem: je hoeft er niet veel in te spuiten om een allround effect te hebben.
Zo kwamen de laboranten in Georgië tot een faagstaaltje dat ze naar het Brusselse ziekenhuis stuurden voor de behandeling van Karen. Die begon op 21 februari 2018. Het resultaat was verbluffend. Meer dan twee jaar van zware antibioticakuren hadden geen noemenswaardig effect, maar na twee dagen faagtherapie begon de bacteriële infectie te verdwijnen. Na zes dagen was ze onder controle. Drie maanden later waren de meeste lichamelijke gevolgen van de infectie verdwenen. Tijdens een controle in februari 2021 – twee jaar na de behandeling – was er geen spoor van de bacterie in Karens lichaam terug te vinden. Interessant was dat er ook geen fagen meer waren, wat logisch lijkt in het licht van het uitgangspunt dat ze alleen konden leven van de specifieke bacterie.
AI moet het mogelijk maken een geschikte match te vinden tussen een bacterie en een faag die ze kan bestrijden.
Geen mirakels
Een succesverhaal, zeker. Maar laten we nu niet gaan dromen over mirakelgeneeskunde. Faagtherapie staat nog maar in zijn kinderschoenen. In totaal heeft het Militair Hospitaal in zijn bijna twintigjarige geschiedenis met bacteriofagen nog maar 110 mensen behandeld, meestal ‘hopeloze gevallen’. In 2019 publiceerden Pirnay en zijn collega’s in het vakblad Viruses een analyse van de 260 aanvragen voor een behandeling die ze tussen 2013 en 2018 binnenkregen. Op slechts vijftien ervan konden ze ingaan – 175 aanvragers verwezen ze door naar ziekenhuizen in het buitenland.
Meer dan 70 procent van de aanvragen kwam van patiënten zelf. Twee derde kwam uit Nederland, waar enkele televisiedocumentaires over de praktijk werden uitgezonden. Een derde betrof mensen die hulp zochten voor urinewegenproblemen, een kwart voor aandoeningen van de luchtwegen. Het groot aantal afwijzingen was vooral een gevolg van het feit dat er geen geschikte faag gevonden kon worden om de kwalijke bacterie te bestrijden. Een match tussen aanvaller en slachtoffer ligt niet voor de hand. Het is een achilleshiel van het gebruik van fagen in de strijd tegen infecties.
Acne
Faagtherapie wordt nu wereldwijd getest voor infectieziekten. Een recente review in Frontiers in Microbiology bundelde twaalf artikels voor een brede waaier aan bacteriën die infecties bij mensen veroorzaken. Het leeuwendeel van de auteurs waren Aziaten (of mensen van Aziatische afkomst verbonden aan westerse laboratoria). Ze gaan razendsnel in hun ontwikkelingen en hoeven minder rekening te houden met veiligheidsmaatregelen bij de toepassing van de technologie dan onderzoekers bij ons.
België is momenteel trouwens een van de enige landen in de wereld waar faagtherapie kan worden toegepast zonder specifieke wettelijke uitzonderingsmaatregelen te hoeven vragen. In 2019 kwam er officiële regelgeving die toelaat dat apothekers bacteriofagenbehandelingen maken in het kader van magistrale bereidingen: op voorschrift kunnen ze kleine hoeveelheden van een bacteriofagencocktail maken. De mogelijkheid wordt in de internationale vakpers geregeld vermeld als opening voor andere landen om het gebruik van faagtherapie te vergemakkelijken.
New Scientist bracht onlangs verslag uit van het gebruik van fagen voor de behandeling van acne. Ook de bacterie die jeugdpuistjes veroorzaakt, is grotendeels ongevoelig geworden voor antibiotica. Onderzoekers zijn een cocktail van bacteriofagen op het spoor die op de huid kan worden gesmeerd en een infectie onder controle kan brengen – vooralsnog is hij enkel bij proefdieren getest.
In Nature verscheen een analyse van het gebruik van fagen voor de behandeling van mucoviscidose: een ziekte die gepaard gaat met overmatige slijmproductie in onder meer de luchtwegen, waardoor de ademhaling gehinderd wordt. Het slijm is een broeihaard van bacteriën, wat het risico op infecties verhoogt. Het artikel concludeerde dat faagtherapie niet noodzakelijk een oplossing voor de ziekte betekent, maar ze laat wel toe tijd te winnen waardoor een patiënt mogelijk nog een longtransplantatie kan ondergaan. Kinderartsen van het UZA hebben al mucopatiëntjes met faagtherapie behandeld om de gevolgen van hun aandoening te verlichten. Infectioloog Sabrina Van Ierssel van hetzelfde ziekenhuis vertelde in het blad Maguza dat ze ook al enkele patiënten met zware infecties met faagtherapie behandeld heeft, meestal in combinatie met antibiotica. Slechts bij één patiënt was het een groot succes. Voor de andere bleek het te moeilijk om in korte tijd een geschikte faag voor een therapie te vinden.
Strijd tegen kanker
Analisten wijzen op analogieën tussen bacteriofagen als bestrijders van infecties en virussen als aanvallers van kankergezwellen. Net zoals een groeiend aantal microben zijn kankercellen in staat om onze afweer te omzeilen en zich snel en gemakkelijk te delen, wat in het voordeel van virussen is. New Scientist wees op een kankerbestrijdingsmiddel op basis van een bijgewerkt herpesvirus dat alleen kankercellen aanvalt en nooit gezonde cellen. Het kan gewoon worden ingespoten, waarna patiënten naar huis kunnen – geen gedoe met hospitalisatie als gevolg van neveneffecten veroorzaakt door chemotherapie. Virussen zijn soms ook in staat om de beschermende weefsels rond kankergezwellen op zo’n manier aan te tasten dat de tumoren beter bereikbaar worden voor andere aanvallers.
Een andere sector waarin bacteriofagen nuttig kunnen zijn, is de strijd tegen voedselvergiftigingen. Ze zouden listeria- en salmonellabacteriën kunnen uitschakelen voor ze in consumenten terechtkomen. De fagen worden als een spray over de producten gesproeid. Door hun selectiviteit zouden ze geen nadelen voor menselijke consumenten veroorzaken.
Ook de bescherming van gewassen zou kunnen profiteren van faagtherapie. Het laboratorium van gentechnoloog Rob Lavigne (KU Leuven) zoekt niet alleen naar fagen voor de geneeskunde, maar ook voor de landbouw. Er zijn fagen gevonden voor de bestrijding van ziektes zoals bruinrot bij aardappelen, bacteriebrand bij prei en zwartnervigheid bij kolen. In laboratoriumomstandigheden leveren ze bemoedigende resultaten af.
Hinderpalen
Voor pionier Jean-Paul Pirnay is het duidelijk: fagen hebben een bloeiende toekomst. In zijn review in Frontiers in Microbiology, die door het blad zelf omschreven werd als een ‘hypothese- en theorieartikel’, somt hij wel enkele ernstige hinderpalen op. Zo is het niet evident om een octrooi te nemen op een ‘voortdurend veranderend natuurlijk systeem’, wat investeerders uit de farmaceutische sector kan afschrikken. Het is ook niet makkelijk om er klinische proeven mee te doen, of om er een techniek mee te ontwikkelen die op grote schaal kan worden toegepast, omdat het succes sterk afhangt van de eigenheden van plaatselijke bacteriestammen.
Toch moet het mogelijk worden om op maat synthetische fagen te maken. Artificiële intelligentie kan worden ingezet om een geschikte match te vinden tussen een ziekmakende bacterie en een faag die ze kan bestrijden. De titel van Pirnays bijdrage was (vertaald uit het Engels) ‘Faagtherapie in het jaar 2035’. Op het einde van zijn artikel schrijft hij dat hij in 2035 mag worden afgerekend op het realiteitsgehalte ervan. Het lijkt duidelijk dat faagtherapie dan veel couranter zal zijn dan vandaag het geval is. Maar of het een absolute doorbraak in onze strijd tegen bacteriën zal betekenen, zullen we moeten afwachten.
