MRNA-technologie: de Gentse bijdrage aan de Nobelprijs voor de Geneeskunde

De Nobelprijs Geneeskunde bekroonde dit jaar wetenschappers die de basis legden voor de mRNA-technologie. Professor Niek Sanders vertaalde die technologie naar succesvolle coronavaccins. Kanker is zijn volgende target.

Het stond in de sterren geschreven dat de mRNA-technologie, die ons succesvolle vaccins tegen het coronavirus gaf, bekroond zou worden met een Nobelprijs voor de Geneeskunde. De vraag was alleen wie hem zou krijgen. De keuze van het Nobelprijscomité viel op Katalin ‘Kati’ Karikó, een naar de Verenigde Staten uitgeweken Hongaarse onderzoekster, en haar Amerikaanse collega Drew Weissman. Ze zijn een wetenschappelijk ‘fotokopieermachinekoppel’: ze raakten aan de praat bij de fotokopieermachine en besloten hun expertise te bundelen. Dat hun gezamenlijke interesse in mRNA – bij Karikó wordt zelfs van een obsessie gesproken – zou uitmonden in de hoogste wetenschappelijke onderscheiding, stond niet in de sterren geschreven.

De mRNA-molecule is de vertaler van de genetische informatie uit het DNA naar bruikbare eiwitten. Ze is notoir onstabiel en wordt na gebruik snel weer afgebroken, zodat ze lange tijd als ‘te onhandelbaar’ voor de geneeskunde werd beschouwd. Karikó worstelde heel haar academische loopbaan met scepsis en een tekort aan financiële en andere onderzoeksmiddelen. Ze moest de meeste van haar experimenten zelf doen, omdat ze geen geld had voor studenten of laboranten.

In 2013 zette haar eigen universiteit haar op een zijspoor, waarna ze de eer aan zichzelf hield en naar de industrie trok. Ze werd ingehuurd door het Duitse bedrijf BioNTech, dat wel brood zag in haar expertise en in 2020, samen met farmaciegigant Pfizer, producent was van het allereerste mRNA-vaccin met aangetoond succes: het coronavaccin. Ook het Amerikaanse Moderna slaagde daarin. Plots was mRNA-technologie heel erg in: ze behoedde de wereld voor jarenlange pandemie-ellende.

(Lees verder onder de preview)

In de wetenschappelijke verantwoording van zijn keuze vermeldt het Nobelprijscomité een publicatie uit 2015 van een onderzoeksgroep onder leiding van gentechnoloog Niek Sanders (UGent). Het team van Sanders bracht een cruciale verandering aan in het mRNA uit de oorspronkelijke aanpak van de Nobelprijswinnaars. Die maakte de molecule nog stabieler, in die mate zelfs dat ze vandaag standaard aanwezig is in álle mRNA-vaccins.

Professor Sanders kent Nobelprijswinnares Karikó goed. ‘Kati is een echt familiemens die in elk gesprek over haar dochter Zsuszanna praat, een roeikampioene die twee keer goud op de Olympische Spelen won’, vertelt hij. ‘Maar ze is vooral een gedreven wetenschapper. Zonder haar volharding hadden we de coronapandemie veel moeilijker onder controle gekregen, want dan hadden we nog geen mRNA-vaccins gehad. Er zijn niet veel mensen die kunnen zeggen dat ze met hun werk miljoenen mensenlevens gered hebben.’

U vindt dat het Nobelprijscomité dus een prima keuze maakte?

Niek Sanders: Zeker. Anders hadden we moeten rekenen op klassieke vaccins, gebaseerd op bijvoorbeeld onschadelijk gemaakte verkoudheidsvirussen. Janssen Pharmaceutica heeft er zo eentje tegen het coronavirus gemaakt. En dat bleek veel minder efficiënt te zijn dan de mRNA-vaccins. Zulke vaccins zijn ook veel moeilijker te produceren.

Wat is de belangrijkste ontdekking van de twee winnaars?

Sanders: Als je mRNA gewoon namaakt, wordt het na inspuiting in een lichaam onmiddellijk als vreemd herkend door de afweercellen en snel afgebroken. Het is een natuurlijke reactie op het bestaan van RNA-virussen, zoals het coronavirus. Die moeten in een lichaam ogenblikkelijk worden uitgeschakeld als je erger wilt voorkomen. Maar als je in een laboratorium het mRNA wat verandert door een van de vier chemische basen uit de RNA-keten te vervangen door een andere, krijg je mRNA dat minder vreemd overkomt en efficiënter in eiwitten wordt overgeschreven. In het geval van vaccinatie zijn de eiwitten die het synthetische mRNA maakt stukjes van virussen die ons afweersysteem alert moeten maken voor hun bestaan, zodat het sneller kan reageren als er een echte virale infectie komt.

Hoe komt het dat de verandering de molecule efficiënter maakt?

Sanders: Het klinkt misschien bizar, maar ze maakt dat onze cellen het ingespoten mRNA als iets van henzelf herkennen. Ons eigen mRNA, dat we nodig hebben voor de vertaling van onze genen in eiwitten, krijgt in onze cellen specifieke labels die maken dat onze afweer het kan onderscheiden van vreemd RNA van bijvoorbeeld virussen.

Hoe zien die labels eruit?

Sanders: Het zijn scheikundige stoffen, zoals methylgroepen die op bepaalde plaatsen aan het mRNA gehangen worden. Kati ontdekte dat je de efficiëntie van mRNA als vaccin of geneesmiddel kunt verhogen door uridine, een van de vier basisbouwstenen van mRNA, te vervangen door pseudo-uridine. Ze vermoedde al dat handig ingezette methylgroepen de werkzaamheid nog konden bevorderen. Dat is wat wij in 2015 effectief aantoonden in onze publicatie die het Nobelprijscomité citeerde. In onze mRNA-molecule vervingen we alle uridines door 1-methylpseudo-uridines.

Jullie hebben het altijd over synthetisch mRNA, maar in feite gaat het om een natuurlijke versie?

Sanders: Juist. We noemen het synthetisch omdat we het zelf maken in proefbuizen of reactorvaten en niet puren uit gekweekte cellen. Zelf synthetiseren is gemakkelijker. Maar het blijven natuurlijke moleculen. Ook pseudo-uridine en 1-methylpseudo-uridine komen in ons lichaam voor.

Jullie molecule zit nu standaard in alle mRNA-coronavaccins?

Sanders: Ja, ik vind dat nog altijd verrassend. Toen we haar effect ontdekten en daarover publiceerden, dachten we dat er binnen de kortste keren nog efficiëntere modificaties gevonden zouden worden, maar dat is tot dusver niet gebeurd. Onze aanpassing is cruciaal voor de verhoging van de efficiëntie van de coronavaccins. Het Duitse bedrijf CureVac zette in het begin van de pandemie in op een mRNA-coronavaccin op basis van niet-gewijzigd RNA. Maar dat bleek niet te werken omdat het snel door het lichaam werd aangevallen en afgebroken. De modificatie is echt wel nodig.

Hebben jullie een octrooi op jullie ontdekking?

Sanders: Helaas niet. We dachten dat het maar een tijdelijke tussenstap in een lang proces zou zijn. Kati had in haar octrooiaanvraag voor de uridinemodificatie trouwens al melding gemaakt van de mogelijkheid dat methylgroepen een extra boost aan de werking zouden geven, zodat wij meenden dat het niet meer mogelijk was om er een octrooi op aan te vragen. Moderna heeft het wel gedaan, voor dezelfde molecule, maar die octrooiaanvraag wordt nu juridisch aangevochten door zijn concurrenten Pfizer en BioNTech vanwege het gebrek aan originaliteit. Die strijd is nog bezig.

Waarom is jullie modificatie zo succesvol?

Sanders: Ze maakt dat het mRNA nog minder gemakkelijk wordt herkend en afgebroken door de afweer van het lichaam en dus nog beter in eiwitten wordt overgeschreven. Concreet betekent het dat we vermijden dat ons mRNA een cellulaire alarmtoestand doet afgaan, waardoor het veel langer in ons lichaam overleeft. Het wordt pas afgebroken nadat het zijn beschermende werk heeft gedaan.

Hoe zijn jullie in het mRNA-verhaal gerold?

Sanders: We maakten in ons laboratorium in 2005 – het jaar dat Kati haar eerste ontdekkingen deed – voor het eerst synthetisch mRNA, omdat we problemen hadden met het DNA dat we wilden gebruiken voor gentherapie tegen kanker. Maar we botsten op een euvel waar ook Kati lang mee worstelde: mensen die de beschikbare financiële middelen moesten verdelen geloofden niet in het potentieel van de molecule. Maar Kati overtuigde ons om ermee door te gaan en in 2011 begonnen we te werken aan de modificatie die finaal de succesvolle publicatie uit 2015 opleverde.

Jullie oorspronkelijke target was de strijd tegen kanker?

Sanders: Ja, het is nog altijd een belangrijk aspect van ons werk. We maakten ook al een DNA-vaccin tegen het westnijlvirus dat, net als het coronavirus, een virus uit andere dieren is dat de mens kan besmetten.

U publiceerde in 2014 een artikel over een succesvolle combinatie van gentherapie en DNA-vaccinatie in de strijd tegen kanker.

Sanders: Daar was ik veel trotser op dan op ons werk met de mRNA-modificatie. Als we het DNA voor de molecule interleukine-12 in een tumor van proefmuizen injecteerden, verdween hij in bijna alle gevallen. Het DNA produceerde interleukine-12 in de tumor, waarna de stof veel afweercellen mobiliseerde om het gezwel aan te vallen. Een andere onderzoeksgroep heeft nu voor hetzelfde proces een immuuntherapie op basis van mRNA ontwikkeld, die momenteel getest wordt in klinische proeven op mensen. Geneesmiddelen en vaccins op basis van mRNA zijn efficiënter dan die op basis van DNA.

Uw favoriete tijdschrift voor publicatie is The Journal of Controlled Release. Wat is ‘gecontroleerd loslaten’?

Sanders: Als we een geneesmiddel innemen, komt dat meestal overal in het lichaam terecht. En dat is niet altijd gunstig. Je zou geneesmiddelen veel gerichter moeten kunnen afleveren op de plaatsen waar ze nodig zijn. Dat kan onder meer door de actieve stoffen te verpakken in die je mikt naar cellen in bijvoorbeeld tumoren. De mRNA-vaccins moeten trouwens ook in vetbolletjes verpakt worden om te vermijden dat ze te snel worden afgebroken. Je kunt die extra verdediging gebruiken om de toepassing selectiever te maken.

U bent verbonden aan de faculteit diergeneeskunde. Werkt u ook op ziektes van dieren?

Sanders: Zeker, het moet niet altijd de mens zijn. We proberen momenteel een mRNA-vaccin te maken tegen de vogelgriep die niet alleen vogels treft, maar ook gevaarlijk kan zijn voor de mens. We hebben het getest op proefdieren en het geeft veelbelovende resultaten. We breken ons wel het hoofd over de vraag hoe we dat vaccin aan wilde vogels kunnen toedienen.

We sleutelen ook aan zogenaamde slimme mRNA-moleculen die je aan kunt zetten op het ogenblik dat ze aangekomen zijn op de plek waar ze hun werk moeten doen, zoals in een tumor. Zo kun je ze maximaal laten renderen en verminder je de kans op eventuele nevenwerkingen. We testen de mogelijkheid of we onze vaccins via een neusspray kunnen toedienen in plaats van injecties. Dat zou hun toepassing vergemakkelijken. Alleen stellen we vast dat het in de longen voor problemen zou kunnen zorgen, zodat voorzichtigheid geboden is.

Na het succes van de coronavaccins ontstond de indruk dat mRNA veel problemen uit de geneeskunde zal oplossen. Terecht?

Sanders: Voor vaccinatie zal het zeker een revolutie zijn. Misschien zal het ook nuttig zijn voor eiwittherapie, waarmee we foute of afwezige eiwitten in een lichaam kunnen vervangen of toevoegen. Daar zal succes vooral afhangen van de vraag hoeveel eiwit er nodig is om een effect te hebben. Voor eiwitten zoals groeifactoren, waarvan slechts een geringe hoeveelheid nodig is, zal het waarschijnlijk nuttig kunnen zijn. We zien al experimenten die succes lijken te hebben bij de gevolgen van erfelijke oogaandoeningen en bepaalde vormen van artritis.

Zijn er vormen van misbruik met mRNA mogelijk?

Sanders: Ik vrees dat het tot een nieuwe opstoot van doping zou kunnen leiden. Je zou met mRNA het epogehalte in het bloed van sporters kunnen opdrijven zonder dat er een reële kans op detectie is. Ik ben ook bang dat het succes van mRNA-vaccins zal leiden tot een explosie van vaccins tegen van alles en nog wat op de markt, terwijl vaccinatie niet altijd nodig of zelfs wenselijk is.

Er wordt gedacht aan combinatievaccins tegen bijvoorbeeld corona én griep.

Sanders: Daar gaan we zeker naartoe. Twee nuttige vaccins in één shot toedienen, dat verhoogt de gebruiksvriendelijkheid. Moderna en Pfizer zijn ver gevorderd in de zoektocht naar een mRNA-vaccin tegen griep. De resultaten schijnen uitstekend te zijn.

U bent wetenschappelijk stichter van het Belgische bedrijf Ziphius Vaccines, dat zich toespitst op mRNA-technologie. Hoe staat het daarmee?

Sanders: Het zal u verbazen, maar dat weet ik niet precies. Het bedrijf is een spin-off van ons academisch werk, maar ik heb er ondertussen voor gekozen om in de academische wereld te blijven. Dat betekent dat ik niet meer kan communiceren over wat er in het bedrijf gebeurt. Ik ben er zelfs niet zeker van of ik nog van alles op de hoogte ben. Wat ik wel weet, is dat het bedrijf veel kapitaal heeft opgehaald, zodat het uitmuntende jonge onderzoekers uit de hele wereld kon aantrekken, wat de kans op succes verhoogt. In België was er trouwens ook elders al vrij vroeg interesse in mRNA-therapie, onder meer aan de universiteiten van Antwerpen en Brussel.

Heeft het succes van de mRNA-coronavaccins geleid tot een explosie in de financiering van het onderzoek?

Sanders: Zeker, maar het heeft ook tot een explosie geleid in geïnteresseerde onderzoekers, zodat de financiële middelen nu over veel meer mensen verdeeld worden. Ik vrees dat het mijn lot is dat ik moet vechten om financiering voor ons werk te vinden. Het is een vicieuze cirkel, Kati heeft daar ook lang in gezeten: als je weinig financiering krijgt, kun je weinig mensen aantrekken, waardoor je een kleine wetenschappelijke output hebt, die maakt dat je nóg minder geld krijgt.

Maar je hoort mij niet klagen over gemiste kansen. Ik ben blij dat we met ons werk, ondanks alle moeilijkheden en twijfels, een wezenlijk verschil konden maken voor onderzoek dat een Nobelprijs kreeg én voor de strijd tegen een virus dat anders misschien een ravage in de mensenwereld had aangericht. Daar put ik meer dan genoeg voldoening uit om de wetenschappelijke en andere obstakels van onderweg te compenseren.