Coronaonderzoek: kankerexpert Peter Carmeliet werkt aan ademtest

Kankerexpert Peter Carmeliet wil samen met viroloog Marc Van Ranst een snelle ademtest ontwikkelen om de tweede golf van het corona-virus beter te kunnen bedwingen.

Hoe meer zicht wetenschappers op het coronavirus krijgen, hoe meer het hen verbaast. Het telt amper 15 genen en produceert niet meer dan 27 eiwitten, maar het kan een haast onbegrijpelijk desastreus effect hebben op een mensenlichaam. SARS-CoV-2 komt binnen via de keel en de longen, maar kan zich bij een – gelukkig vrij beperkt – aantal mensen over het hele lichaam verspreiden en alle organen aantasten. Het is een virale allrounder, waardoor het moeilijk is er greep op te krijgen zodra het zich in een lichaam genesteld heeft en zich massaal aan het voortplanten is.

Sinds kort komen de bloedvaten in beeld als een belangrijke en tot dusver onderschatte factor in het succes van het virus. Longexpert Stijn Verleden van de onderzoeksgroep BREATHE (KU Leuven) en zijn collega’s beschrijven in The New England Journal of Medicine opvallende veranderingen in de bloedvaten van de longen bij patiënten die lijden aan de ziekte covid-19, veroorzaakt door het nieuwe coronavirus. Ze vergeleken wat ze zagen met wat er gebeurt bij een besmetting met een gewoon griepvirus.

Uit hun werk blijkt dat de kleinste bloedvaten van de longen ernstig beschadigd worden door het virus en veel bloedklonters gaan vormen. SARS-CoV-2 tast ook de wanden van de bloedvaatjes aan. De ziekte manifesteert zich onder meer door de vorming van talloze nieuwe bloedvaatjes, wat niet noodzakelijk gunstig is, want dat gebeurt onder meer ook in kankergezwellen. Ze lokt eveneens een specifieke vorm van ontsteking in de longen uit. Al die facetten zijn anders dan bij een infectie met een griepvirus.

‘Met dit onderzoek bewijzen we dat de aantasting van bloedvaten in de longen een grote rol speelt in het falen van de ademhaling en het uitlokken van het unieke ziektebeeld van covid-19’, stelt Stijn Verleden. ‘Dat biedt nieuwe inzichten voor de ontwikkeling van vernieuwende therapieën, die specifiek gericht zijn op het voorkomen of genezen van deze bloedvatafwijkingen.’ Het unieke ziektebeeld in de longen betreft iets wat bekendstaat als ARDS: acute respiratory distress syndrome.

Kankergezwellen

In een commentaarstuk in bovenvermeld blad borduurden twee collega’s voort op het nieuwe inzicht. ARDS is een aandoening die in veel ziektebeelden terugkomt, maar altijd met een breed spectrum aan symptomen. Dat is niet anders voor covid-19. De auteurs wijzen erop dat het nieuwe coronavirus zo speciaal is dat sommige van de verschijnselen die het uitlokt bijna automatisch aan het virus zelf worden toegeschreven, hoewel dat niet noodzakelijk het geval is. ARDS kan evenzeer een gevolg zijn van een onaangepaste reactie van het lichaam op het virus.

Op hetzelfde moment publiceerde kankerexpert Peter Carmeliet van de Leuvense tak aan het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB) met enkele collega’s, onder wie doctoraatsstudent en internist-in-opleiding Laure-Anne Teuwen, een kort, maar krachtig overzicht van de beschikbare kennis over de rol van bloedvaten bij het uitlokken van covid-19 in Nature Reviews Immunology. Carmeliets expertise betreft vooral de rol van bloedvaten bij het stimuleren van kankergezwellen.

‘In het begin van de coronacrisis heb ik echt gesakkerd, want ons onderzoek werd on hold gezet’, vertelt Peter Carmeliet, die sinds half maart niet meer naar zijn eigen laboratorium mag gaan. ‘Maar omdat crisissen, zoals bekend, ook opportuniteiten kunnen zijn, hebben wij eens gekeken naar wat er aan kennis over bloedvaten en covid-19 beschikbaar was. Er is al héél veel over het coronavirus gepubliceerd, vooral over zijn voortplanting en de weerstand geboden door onze afweer, maar over de rol van bloedvaten zijn er niet meer dan een handvol wetenschappelijke artikels. We hebben die vergeleken met de kennis over verwante virussen, zoals SARS en MERS, en daaruit kwamen toch bevindingen die meer dan de moeite waard bleken voor publicatie. Ons artikel wordt zo massaal gedeeld en becommentarieerd dat het – excusez le mot – viraal is gegaan. Het is duidelijk dat we er een gevoelige snaar mee hebben geraakt.’

Ook dit werk vertrok van een analyse van de zware longschade veroorzaakt door ARDS. ‘We zagen dat er in verslagen van autopsieën van patiënten die stierven aan covid-19 systematisch beschrijvingen kwamen van mensen die met een overmaat aan bloedklonters te kampen kregen, en met lekkages van vloeistof in de longen, waardoor ze in zware ademnood raakten’, legt Carmeliet uit. ‘Als je dat bij elkaar optelt, kom je bijna automatisch bij ARDS uit. Dat was het vertrekpunt. We zijn dan gaan onderzoeken wat er voor andere virussen over de kwestie bekend was.’

Meer specifiek keken de onderzoekers naar de rol van endotheelcellen: de cellen die de binnenste wand van bloedvaatjes vormen. Die blijken massaal veel coronavirusdeeltjes te kunnen herbergen. Het coronavirus komt een lichaam binnen via (vooral) de neus en keel, vanwaar het naar de longen gaat. Daar dringt het de wand van de longblaasjes binnen, die sterk doorbloed zijn, want het is de plek waar zuurstof uit de longen door het bloed wordt opgenomen om door de rest van het lichaam getransporteerd te worden. Zo kan ook het virus in de bloedbaan terechtkomen en over heel het lichaam verspreid worden.

‘In normale omstandigheden hebben bloedvaten een gladde wand zonder gaten’, legt onderzoekster Laure-Anne Teuwen uit. ‘Ze lokken geen bloedklontervorming uit en trekken geen immuuncellen aan. Maar bij een ernstige infectie valt het virus rechtstreeks en onrechtstreeks de endotheelcellen op de binnenkant van de bloedvaten aan. Daardoor komen er gaten in de wand en lekt vocht in de longen. De schade lokt de vorming van bloedklonters uit en trekt immuuncellen aan, die eveneens in de longen terecht kunnen komen en er kunnen bijdragen tot een zogenaamde cytokinestorm: een overdreven reactie van het afweersysteem op het virus, die veel patiënten zwaar kan treffen en zelfs de dood kan injagen. De problematiek van de bloedvaatjes is dus niet de oorzaak van de ziekte, maar kan wel bijdragen tot sterfte als gevolg van de ziekte.’

Uitgeputte patiënten

Het ankerpunt waaraan het coronavirus zich hecht om een cel te infecteren, is zoals bekend de zogenaamde ACE2-receptor op het celoppervlak. Dat is een eiwit dat een rol speelt bij de bloeddrukregeling. ‘Het virus trekt die receptor mee de cel in, waardoor hij zijn regulerende werking niet meer kan vervullen’, zegt Teuwen. ‘Voor patiënten met hartproblemen of een te hoge bloeddruk kan dat de druppel te veel zijn, met als gevolg dat ze nog erger zullen lijden onder de virusinfectie.’

Het coronavirus leidt tot klinische toestanden die artsen in opperste verbazing brengen. Er is een geval beschreven van een man, een dertiger, die overleed na een beroerte als gevolg van bloedklonters in zijn hersenen. Die werden getriggerd door de virale infectie, hoewel de onfortuinlijke patiënt niet eens wist dat hij besmet was met het coronavirus. Er zijn situaties beschreven van patiënten die uit een coma kwamen, waar ze in waren gebracht om de strijd tegen het virus optimaal te kunnen voeren. Ze voelden zich zo uitgeput en hadden zo veel last van orgaanschade dat ze alsnog vroegen om te mogen sterven, tot ontzetting van de artsen die hen hadden behandeld.

De vraag is nu of het nieuwe inzicht in de rol van de bloedvaten tot efficiënte behandelingen kan leiden. De eerste klinische studies zijn in de steigers gezet. Ook het team van Carmeliet zal ermee aan de slag gaan, in eerste instantie in proefdieren zoals hamsters. ‘Er zal waarschijnlijk altijd een combinatie van behandelingen nodig zijn’, zegt Peter Carmeliet. ‘We zullen moeten inzetten op aparte behandelingen voor de stollingsstoornissen, voor de cytokinestorm en voor het normaliseren van de werking van de endotheelcellen. We zullen daarbij vooral preventief te werk moeten gaan, want zodra de endotheelcellen massaal beschadigd zijn kan het te laat zijn.’

Carmeliet kan bogen op zijn expertise in de strijd tegen kanker: ‘We zien daar vergelijkbare, maar minder ernstige symptomen. We zien daar ook extra bloedklontervorming, lekkages en de vorming van nieuwe bloedvaten. We hebben al aangetoond dat we de bloedvaten in tumoren weer normaal kunnen laten functioneren door gepast te behandelen. Ik vrees alleen dat we voor covid-19 veel sneller zullen moeten kunnen optreden dan bij kanker nodig is. Het blijft uiteraard essentieel dat er tegelijk wordt ingegrepen om de voortplanting van het virus aan banden te leggen. Anders blijft het dweilen met de kraan open.’

Te snel publiceren

Carmeliet waarschuwt er meteen voor dat er niet overhaast te werk mag worden gegaan. Dat vermaarde medische bladen als The Lancet en The New England Journal of Medicine onlangs twee belangrijke publicaties over behandelingen voor covid-19 moesten terugtrekken omdat er onduidelijkheid bestaat over de herkomst van de gegevens, leidde tot ontsteltenis. ‘Veel mensen willen veel te snel gaan’, zucht Carmeliet. ‘Dat is niet goed voor de wetenschap. Velen beseffen dat de coronacrisis zo veel druk op de maatschappij legt dat je nu snel publicaties in toptijdschriften kunt halen. Er gebeuren te veel klinische studies op te weinig patiënten om bruikbare resultaten op te kunnen leveren. Comités die doorgaans maanden nodig hebben om een klinische test op zijn merites te beoordelen, haspelen de procedure nu soms in enkele dagen af. Niet alleen de wetenschappers, maar ook en vooral de patiënten zijn daar niet mee gebaat.’

Carmeliet heeft ondertussen geld gekregen (via de KU Leuven) om samen met viroloog Marc Van Ranst een soort ‘ademtest’ voor het coronavirus te ontwikkelen: ‘De huidige tests blijven omslachtig, met swabs van neus of keel en reagentia voor de analyse. Men gaat ervan uit dat de strijd tegen volgende golven van het virus vooral via snelle detectie van besmettingshaarden zal moeten gaan. Er zijn sneltests nodig voor treinstations, luchthavens, ziekenhuizen, scholen en grote cultuurevents. Wij willen nagaan of het mogelijk is daarvoor een ademtest te ontwikkelen, naar analogie met de alcoholtests in het verkeer.’

Daarvoor wil Carmeliet ook een beroep doen op artificiële intelligentie: computers met zelflerende software zullen patronen opsporen in de adem van al dan niet besmette mensen. Als sommige van die patronen gelinkt kunnen worden aan een besmetting met het coronavirus, en eventueel aan de kans om ziek te worden, zal dat de strijd tegen het virus sterk vooruithelpen. De test zal een combinatie van ‘metabolieten’ in de adem herkennen. ‘We hoeven zelfs niet te weten wat die metabolieten zijn, hoewel de kans reëel is dat ze uit de door het virus beschadigde longcellen zullen komen’, zegt Carmeliet. ‘Het gaat hem vooral om het patroon. Maar goed, we moeten er nog aan beginnen. Het is in ieder geval een intrigerende piste om uit te werken.’