Sleutelgenen van de mens komen voor bij de vlieg. De genetische basispatronen lagen vijfhonderd miljoen jaar geleden al vast. Het onderzoek van de vliegjes moet de kennis over de mens verruimen.
De experimenten die doctor Patrick Callaerts en zijn collega’s aan de universiteit van het Zwitserse Basel uitvoeren, zou de goegemeente probleemloos als sciencefiction omschrijven. Callaerts sleutelt aan genen. Meer bepaald aan het gen eyeless (?oogloos?) van het fruitvliegje ( Drosophila). Zonder eyeless ontwikkelt het vliegje geen ogen. Callaerts veroorzaakte opschudding in de wetenschappelijke wereld door aan te tonen dat het gen op andere plaatsen in het vliegenlichaam kan worden aangezwengeld dan daar waar normaal ogen worden gevormd. Zo creëerde hij vliegen met veertien ogen, waarvan sommige op de poten en de antennes stonden. Het wetenschappelijke topvakblad Science publiceerde deze ontdekking.
?Ze toonde aan dat eyeless een belangrijk gen is bij de oogontwikkeling,? legt Callaerts uit. ?Waarschijnlijk schakelt het een cascade van andere genen aan, die allemaal nodig zijn voor de ontwikkeling van een oog. We hebben kunnen aantonen dat de extra ogen op poten en antennes perfect functioneren. Hun receptoren reageren meetbaar op de inval van licht. Er worden alleen geen verbindingen met de hersenen gevormd, zodat de dieren de informatie die op deze extra ogen valt, niet actief kunnen gebruiken. De verbindingen worden dus waarschijnlijk door andere genen gevormd.?
Genen zijn de dragers van de erfelijke kenmerken. Ze produceren eiwitten die bepalen hoe een individu eruit ziet en hoe het functioneert. Ieder individu is wat hij is door de informatie die vervat ligt in zijn genetisch materiaal. Maar Callaerts ging nog een stap verder met zijn bizarre experimenten. Hij plantte bij zijn vliegjes een gen in dat bij muizen aan de basis ligt van de oogvorming het zogenaamde Pax-6. Het resultaat was verbluffend. Het muizengen zorgde in het vliegje voor de vorming van een perfect vliegenoog. De genen van muis en vlieg bleken onderling uitwisselbaar.
Callaerts begon een speurtocht en vond het Pax-6 ook terug bij inktvissen die een speciaal oog hebben, en zelfs bij de primitieve platwormen met hun lichtgevoelige orgaantjes in de kop. Pax-6 komt ook bij de mens voor. Een fout in het gen (een mutatie) leidt tot een aandoening bekend als aniridia, waarbij er dingen mislopen met de oogvorming. Zo kan de iris ontbreken. Dat leert dat het gen ook bij de mens tussenkomt in de vorming van de ogen, net als bij de platwormen en de vliegen.
?We staan hier op het punt dat we een basisstelling uit de evolutie moeten herdenken,? zegt Callaerts. ?Tot dusver overheerste de mening dat ogen in de loop van de evolutie ongeveer veertig keer onafhankelijk van elkaar ontstonden. Ogen van mensen en vliegen hadden dus in deze visie niets met elkaar gemeen. Een klassiek voorbeeld van convergentie : de evolutie vond in alle hoeken van het dierenrijk een vergelijkbare oplossing voor het belangrijke probleem van de beeldvorming. Maar onze nieuwste gegevens wijzen uit dat de evolutie het kader van die beeldvorming, met name het Pax-6-systeem, al heel vroeg moet hebben vastgelegd. Deze genen zouden meegedragen zijn als bouwstenen die op verschillende plaatsen in de evolutie anders werden aangewend.?
FRUITVLIEGJES ZIJN FANTASTISCH
De basis van ons oog zou dus al honderden miljoenen jaren geleden zijn ontdekt. ?Alle grote dierenphyla zijn tussen de 560 en 520 miljoen jaar geleden gesticht,? zegt doctor Hugo Bellen, die aan het vermaarde Howard Hughes Medical Institute in het Amerikaanse Houston werkt. ?Er moet toen op aarde een sterk experimentele sfeer hebben geheerst, waarop de evolutie later voortborduurde. We raken er steeds meer van overtuigd dat toen al de basis werd gelegd van de patronen die nog altijd de ontwikkeling sturen. De evolutie moet enorm sterk zijn geweest in het selecteren van de beste optie uit een willekeurig aanbod. Wat daaruit volgde, waren niet meer dan wat variaties op een thema. Er zijn natuurlijk niet veel manieren om efficiënte ogen of efficiënte spieren te maken.?
Ook Bellen werkt met fruitvliegjes. ?Fruitvliegjes zijn fantastisch,? zegt hij. ?Vele genen van fruitvliegjes komen ook bij de mens voor. Onderzoek op fruitvliegjes is echter veel gemakkelijker, omdat de diertjes goedkoop te houden zijn en gemakkelijk massaal te screenen. Er kunnen ook probleemloos genetische fouten in worden gestoken. Het verbaast mij dat er in België nergens nog onderzoek op fruitvliegjes gebeurt. Wij zoeken nu bij fruitvliegjes naar genen die ook bij de mens voorkomen, steken er fouten in of schakelen ze uit, en kijken wat er gebeurt. Hetzelfde kunnen we doen bij de muis. Zo leren we veel over de mens. Onderzoek naar fruitvliegjes zal heel belangrijk worden in de twee domeinen van de wetenschap die de volgende decennia grote vooruitgang zullen boeken : de biologie van de ontwikkeling en de studie van de werking van de hersenen. Er zal een massa toepassingen komen voor de geneeskunde.?
Bellen haalt een voorbeeld aan uit een recent nummer van het wetenschappelijke vakblad Nature. Daarin werden ervaringen beschreven met het hedgehog (?egel?) gen dat, als het actief is, de vliegenmade volledig met stekeltjes overdekt. Het oefent functies uit op het niveau van de zenuwen, de hersenen en de ledematen. Later werd het homoloog bij de muis gevonden. Toen dit werd uitgeschakeld door middel van de zogeheten knock out-techniek, werden de muizen geboren met heel korte ledematen alles onder de knieën en de ellebogen was weg en met in de plaats van de kop een soort slurf met één oog. ?Deze cyclopenziekte komt ook bij de mens voor,? legt Bellen uit. ?In een aantal gevallen is ze het gevolg van een fout in de mensenversie van hedgehog. Dat is het mooie van de nieuwe ontwikkelingsbiologie. We boeken reuzengrote vooruitgang door van de ene soort naar de andere te zappen.?
Het fruitvliegje heeft ook zijn weg gevonden naar meer ?banale? aandoeningen als kanker. Callaerts refereert hiervoor aan een gen in het vliegje dat patched (?onregelmatig gevlekt?) heet. Het codeert voor een receptor op de celwanden waaraan een eiwit kan hangen dat in de cel een cascade van reacties op gang brengt die de groei stimuleren. Kanker uit zich meestal in een ongecontroleerde celgroei. In vele gevallen bevat darmkanker de mens-versie van patched fouten. Door het bestuderen van het gen in het vliegje kon de volledige cyclus, die tot de kanker leidt, worden opgehelderd. In de loop van dat proces werden nog twee kankergenen ontdekt.
?In de Verenigde Staten heeft een aantal nieuwe farmaceutische bedrijfjes zich met spitstechnologie op het fruitvliegje gestort,? vertelt Bellen. ?Omdat de genen in de loop van de evolutie zo goed bewaard zijn gebleven, kan onderzoek van het fruitvliegje zijn nut hebben in de ontwikkeling van genetische geneesmethoden en van nieuwe geneesmiddelen. Als we weten waar de fout zit in een gen dat tot een ziekte leidt, kunnen we bij het fruitvliegje proeven doen om te zien hoe we die fout kunnen corrigeren. Via een tussenfase van proeven met de muis kunnen we die kennis naar de geneeskunde overdragen, precies omdat de cruciale genen zo homoloog zijn voor deze soorten. Voorlopig zijn daarmee nog geen concrete resultaten behaald, maar die zullen geen jaren op zich laten wachten. Er wordt massaal geïnvesteerd.?
DIEREN HEBBEN EEN ZIEL
Het fruitvliegmodel werd al vele decennia in de wetenschap gebruikt, maar de grote doorbraak kwam er in het begin van de jaren tachtig, toen effectief werd ontdekt dat vele genen van de vlieg ook bij gewervelden als muis en mens voorkwamen. Het betrof in eerste instantie de zogenaamde homeobox-genen, die de ontwikkeling sturen. Ze bepalen welke genen in een zich ontwikkelend embryo worden aangeschakeld, en liggen zo mee aan de basis van een normale ontwikkeling. Alle cellen hebben dezelfde genen, maar die komen niet overal tot uiting. Homeobox-genen bepalen hoe een organisme in elkaar gestoken wordt. De pioniers van dit onderzoek kregen in 1995 voor hun werk de Nobelprijs voor de geneeskunde.
?Dat Pax-6 voor de oogvorming bewaard is gebleven, betekent dat de andere opties, die de evolutie later uitprobeerde, minder goed waren,? zegt Callaerts. ?De evolutie sleutelde achteraf wel aan het genetisch materiaal, maar blijkbaar niet in de cruciale delen van een gen die zijn functie regelen. We kunnen erover speculeren dat de eerste oogvorming verliep volgens een relatief korte cascade met weinig tussenstappen. Later zouden er andere genen gerekruteerd zijn om het proces wat ingewikkelder en verfijnder te maken. Gemiddeld komen er bij de mens voor de onderzochte systemen viermaal meer genen voor dan bij het fruitvliegje. Dat geldt ook voor het totaal : ongeveer tachtigduizend genen versus twintigduizend. Dikwijls gaat het om genen die gedupliceerd werden. Met de duplicaten konden er lichte verschillen geïnduceerd worden die tot een complexe evolutie leidden.?
De vraag dringt zich natuurlijk op waarom zo’n elementair basispatroon tot zo’n grote diversiteit van het leven heeft geleid. Een vraag die professor Bellen niet in verlegenheid brengt : ?Ik vind niet dat er zoveel diversiteit in het leven zit. De diversiteit zit hem in heel kleine details. Dieren zijn veel menselijker dan mensen denken. Dieren hebben volgens mij ook een ziel. Wij willen als mens aan de top van het dierenrijk staan, en daarom zoeken we naar verschillen met de dieren. We willen beter zijn. We staren ons blind op vormverschillen zoals die van de hondenrassen, die uiteindelijk ook genetisch vermengbaar zijn. Maar de zenuwen en spieren van fruitvliegjes functioneren op dezelfde manier als die van ons. De vliegjes denken op dezelfde manier als wij, en vertonen herkenbare gedragspatronen.?
Bellens eigen werk spitst zich toe op de genetische basis van het zenuwstelsel. Zenuwprikkels worden overgedragen door middel van chemische boodschappers die van de ene cel naar de andere lopen. ?Dat is het snelste biologische proces dat we kennen,? zegt Bellen. ?De hersenen van de mens bevatten tientallen miljarden zenuwcellen die onderling vele duizenden miljarden verbindingen ( synapsen) vormen. Die verbindingen bestaan in essentie uit een synaptisch blaasje. Een reflexreactie neemt tweehonderd microseconden in beslag, wat waanzinnig snel is in het licht van de wetenschap dat ze daarvoor door zo’n klungelig systeem als blaasjes moet. Ons onderzoek spitst zich toe op het ontrafelen van de erfelijke basis van de prikkeloverdracht via blaasjes.?
Concreet betekent dit dat Bellen op zoek is naar genen die de prikkeloverdracht reguleren : ?We zoeken naar mechanismen voor de fusie van eiwitten met de wand van blaasjes. We vinden die overal, tot in gistcellen toe, die het eiwit invertase afscheiden om alcohol te vormen in een vergelijkbaar soort blaasjes. In gist zitten genen die heel sterk op deze van het fruitvliegje en de mens gelijken. Veel van die eiwitten zijn zes- tot achthonderd miljoen jaar geleden gemaakt, en later steeds gesofisticeerder geworden. Het werd een heel efficiënt systeem.?
Onlangs publiceerden Bellen en zijn medewerkers in het vakblad Cell nieuwe gegevens over het eiwit neurexin, waarvan gedacht werd dat het een prikkeloverdrager was. Onderzoek met het fruitvliegje wees echter uit dat het eiwit een belangrijke rol speelt in de vorming van de barrière tussen bloed en hersenen. ?Deze barrière moet ervoor zorgen dat het bloed niet met de hersenen in contact komt,? legt hij uit. ?Het doorbreken van de barrière is echter essentieel om bepaalde geneesmiddelen vanuit het bloed in de hersenen te krijgen. Aandoeningen als de ziekten van Parkinson en Alzheimer zijn het gevolg van een aftakeling van de hersencellen. In de fruitvlieg is onlangs een gen gevonden dat bij de mens een erfelijke vorm van migraine kan veroorzaken. Wij hebben zelf het mens- en muishomoloog gevonden van het fruitvlieggen dat codeert voor neurexin. We hebben nu muizen gekweekt zonder dit gen en zullen binnenkort zien hoe ze geboren worden. Het is zeker dat ze een heel afwijkend gedrag zullen vertonen.?
EEN GEN VOOR HET PAARRITUEEL
Geen enkele tak van de fysiologie ontsnapt aan de invloed van het onderzoek met fruitvliegjes. De geheugenvorming loopt bij het fruitvliegje en de mens langs dezelfde eiwitten. De vertakkingen van de luchtwegen worden bij de mens en de vlieg volgens dezelfde mechanismen gestuurd, hoewel beide soorten in feite op een verschillende manier ademen. Onderzoek met het fruitvliegjesgen branchless (?vertakkingsloos?), dat begin dit jaar in Cell werd gepubliceerd, wees uit dat het basisprincipe van de sterk vertakte luchtwegeltjes al lang geleden door de evolutie werd uitgedokterd. Het lijkt erop dat alle essentiële fysiologische en biochemische mechanismen een soortenomvattend karakter hebben.
En de mens zou de mens niet zijn als hij zich niet over de genetische basis van het seksueel gedrag van het fruitvliegje zou buigen. Het vakblad Nature haalde onlangs de koppen van kranten uit de hele wereld met de melding dat er in het fruitvliegje een gen was gevonden dat het paargedrag van de mannetjes controleert. Bizar was dat een enkel gen verantwoordelijk was voor zo’n complex gedrag als de paarrituelen van fruitvliegjes. Uitschakeling van het gen, dat fruitless (?vruchteloos?) gedoopt werd, leidde ertoe dat mannetjes er niet meer in slaagden vrouwtjes te versieren. Waarmee duidelijk is waarom dit onderzoek de krantenkoppen haalde. Stel u voor dat het hitsig gedrag van de man door de uitschakeling van één gen aan banden zou kunnen worden gelegd.
?Er wordt nu intensief naar het homoloog bij de mens gezocht,? zegt Bellen. ?Toch is het hoogst onwaarschijnlijk dat dit een vergelijkbare functie zou hebben als bij het fruitvliegje. De genen van de seksuele cascade zijn wel bewaard gebleven, maar ze hebben hele andere functies. De geslachtsbepaling en de voortplantingsrituelen variëren enorm in het dierenrijk. Zelfs binnen het geslacht Drosophila zijn er grote verschillen. De geslachtsbepaling van de krokodil hangt af van de temperatuur waaraan de eieren in het zand worden blootgesteld. Bij de mens hangt ze af van enkele genen. We moeten hier voor ogen houden dat seks geen essentieel element is voor de overleving van een soort. Er is altijd de optie van de ongeslachtelijke voortplanting. Alles wat minder cruciaal is voor de overleving, varieert veel tussen soorten. Zenuwen en een goede celgroei zijn belangrijker dan seks.?
Dat zenuwen belangrijker zijn dan seks wordt onder meer geïllustreerd door de vaststelling dat bij sommige fruitvliegjes de geslachtsbepaling gestuurd wordt door de set genen die ook instaat voor het aanmaken van het zenuwstelsel, en die lichtjes gemodifieerd werd voor het vervullen van zijn dubbele rol. ?De genen maakten eerst een zenuwstelsel en prutsten vervolgens wat aan de seksuele differentiatie,? besluit Bellen. ?Het spijt me om het te moeten zeggen, maar in tegenstelling tot wat vele mensen denken, is seks niet het belangrijkste in het leven. Daarom zal het genetisch onderzoek van het gedrag van fruitvliegjes minder opleveren voor de mens dan het genetisch onderzoek van de ontwikkeling van de vliegjes.?
Dirk Draulans
Het oogvormend gen van een muis kan bij een vliegje een perfect insectenoog vormen.
Zenuwen en spieren zijn voor de overleving van een soort belangrijker dan seks.
De mens staart zich blind op vormverschillen tussen dieren, maar de verschillen zijn details.
Fruitvliegjes zullen bijdragen tot de ontwikkeling van genetische geneeswijzen.
