De voorbije jaren zat gentherapie een beetje in het slop: ziektes genezen door onze genen te manipuleren bleek ingewikkelder dan gedacht. Maar dankzij nieuwe technieken wint gentherapie aan efficiëntie. En dus komt ook de ethische discussie weer op gang: mogen embryo’s genetisch gemanipuleerd worden, en zo ja, wanneer en waarom?
Een kwarteeuw geleden kon de euforie niet op. De geneeskunde van de toekomst was geboren. Wetenschappers ontdekten aan de lopende band genen die gekoppeld waren aan ziektes. Door aan die genen te sleutelen, zouden ze veel menselijke onvolkomenheden uit de wereld kunnen helpen. Ziektes zouden niet alleen behandeld, maar misschien ook uitgeroeid kunnen worden. Tot duidelijk werd dat het allemaal niet zo eenvoudig was en heel veel geld zou kosten. Want er zijn weinig ziektes die maar door één gen worden veroorzaakt, en elke patiënt is anders. Gentherapie werd een klassiek voorbeeld van een hype die snel tot zijn ware proporties werd herleid.
Er kwamen enkele zware tegenvallers, inbegrepen de dood van een van de eerste patiënten die een experimentele gentherapie kregen. Anderen ontwikkelden ziektes (zoals leukemie) als gevolg van de behandeling. De neveneffecten waren gekoppeld aan de virale dragers die genen in de cellen van patiënten moesten smokkelen, waar ze de functie moesten overnemen van de foutief werkende genen die de ziektes uitlokten. De dragers zijn virussen die genetisch zo zijn afgezwakt dat ze patiënten in principe niet ziek kunnen maken. Maar het werd snel duidelijk dat er te veel onzekerheden waren om de technologie op grote schaal toe te passen.
Sinds kort duiken er evenwel weer geregeld positievere berichten op. De eerste pogingen om gentherapie toe te passen, gebeurden destijds met kinderen die geboren waren zonder afweersysteem (zogenaamde SCID-kinderen, voor severe combined immuno-deficiency). Zij moesten in totaal steriele omstandigheden leven. Door middel van gentherapie kon het immuunsysteem van de kinderen hersteld worden, zodat ze op een normale manier naar school konden. Maar de pogingen moesten worden gestaakt nadat bij een klein aantal patiënten ernstige neveneffecten waren opgedoken. De techniek is ondertussen zo sterk geëvolueerd dat er nu minder risico’s op neveneffecten zijn. Een sleutelrol is weggelegd voor verbeterde virale dragers, die de nieuwe genen veiliger in het genoom van de patiënten afleveren.
Op een vergelijkbare manier kon bij meerdere kinderen met aangeboren blindheid het zicht gedeeltelijk worden hersteld, door een fout gen voor een belangrijk eiwit in het oog te corrigeren. Enkele maanden geleden werd ook een doorbraak gerapporteerd in de behandeling van een bepaalde vorm van leukemie. De meest recente successen steunden op een andere aanpak dan die van de oorspronkelijke gentherapie: er werd geen slecht werkend gen overruled door een artificieel ingebracht gen, maar er werd ingegrepen op het genoom van de patiënten zelf. Dat zogenaamde gene editing – te vertalen als ‘genencorrectie’ – zit in de lift omdat nieuwe technieken zoals het veelbesproken CRISPR-Cas9-systeem efficiënt ingrijpen mogelijk maken. Slechtwerkende genen kunnen nu soms gewoon uitgeschakeld worden, wat kan volstaan om genezing in de hand te werken.
Zieke muizen genezen
Een eerste klinische toepassing van genencorrectie bestond in de behandeling van dragers van het aidsvirus. De ingreep neemt de sleutels weg die het virus nodig heeft om cellen binnen te dringen, zodat het zich niet op grote schaal in een lichaam kan verspreiden. In feite betrof het een genetisch simuleren van de natuurlijke weerstand die sommige mensen tegen het aidsvirus hebben. De farmaceutische industrie heeft de nieuwe ontwikkelingen uiteraard zien aankomen: er zouden wereldwijd al ongeveer 2200 klinische tests met gentherapeutische behandelingen zijn.
In ons land werkt een beperkt aantal wetenschappers met gentherapie – vreemd genoeg niet in de schoot van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie, dat meestal in de frontlinie staat van vooruitstrevend onderzoek. Viroloog Zeger Debyser van de onderzoeksgroep Moleculaire Virologie en Gentherapie van de KU Leuven ontwikkelde met zijn medewerkers een therapie om muizen met mucoviscidose te genezen – het betreft een erfelijke ziekte die maakt dat het slijm in onder meer de longen te taai wordt, zodat er verstoppingen en infecties ontstaan. De ziekte is niet te genezen, er kan alleen aan symptoombestrijding gedaan worden. De onderzoekers slaagden erin om een onschadelijke virale drager een normaal werkende kopie van een gen in voldoende cellen van de zieke muisjes te laten smokkelen, zodat de ziekmakende genetische fout gecompenseerd kon worden: de meeste diertjes genazen. ‘Maar ik wil meteen waarschuwen voor overspannen verwachtingen,’ zegt Debyser, ‘want we zijn nog niet verder dan proeven met muizen. We weten evenmin hoelang de behandeling werkt. De positieve boodschap is wel dat gentherapie opnieuw prominent op de onderzoekagenda voor mucoviscidose staat.’
Geneticus Thierry VandenDriessche en zijn echtgenote Marinee Chuah delen het directeurschap van het Departement voor Gentherapie en Regeneratieve Geneeskunde aan de VUB. Ze focussen op de gentherapeutische behandeling van ziektes die hun oorsprong in de lever hebben, zoals leverkanker, maar ook op aandoeningen van het hart en het bloed, zoals hemofilie: een erfelijke ziekte waardoor het bloed niet meer kan stollen. Daarenboven hebben ze specifieke aandacht voor musculaire dystrofie: een dodelijke ziekte die te wijten is aan een slecht werkend eiwit in de spieren. ‘We kunnen echt spreken van een renaissance in het onderzoek naar gentherapie’, zegt VandenDriessche. ‘De technologie om genen in cellen te smokkelen, is sterk verbeterd. De veiligheid van de virale dragers is verhoogd, en de doeltreffendheid van de techniek is zo sterk toegenomen dat er veel meer successen worden behaald dan vroeger. Vroeger durfden nieuwe genen zich weleens in foute cellen in het lichaam te integreren, of op foute plaatsen in het genoom van een cel. Maar we moeten uiteraard voorzichtig blijven.’
Door middel van gentherapie kunnen de T-cellen in ons afweersysteem veel efficiënter kankercellen herkennen en laten uitschakelen. ‘Maar omgekeerd kan gentherapie ook kanker uitlokken, als de in te brengen genen op een verkeerde plaats in het genoom van een patiënt terechtkomen’, legt Zeger Debyser uit. ‘Daarom is het cruciaal dat er betrouwbare technieken komen waardoor de virale dragers echt goed gestuurd kunnen worden. Dat is iets waar wij met onze groep al jaren aan werken. We merken nu dat onze inspanningen renderen.’
Moleculaire Tipp-Ex
Ook wat de nieuwste ontwikkelingen in de CRISPR-Cas9-methode betreft, hoedt Debyser zich voor overdreven verwachtingen. Hij wijst erop dat er nog geen ernstige proeven met het bijsturen van het genoom van mensen door middel van CRISPR-Cas9 zijn gebeurd: ‘Het is een fantastische technologie die ons toelaat om op specifieke plaatsen in het genoom een knip te maken en er iets tussen te schuiven of uit te halen. Maar er moet over worden gewaakt dat het eiwit niet blíjft knippen, want anders kan het meer schade veroorzaken dan het problemen oplost. Voor toepassingen in de kliniek is de methode nog veel te ruw. Een foutloze techniek bestaat natuurlijk niet, ook onze cellen maken voortdurend fouten terwijl ze zich vermenigvuldigen, maar het is toch belangrijk dat we voldoende greep op de risico’s krijgen. Als wetenschapper ben ik enthousiast, als arts blijf ik voorzichtig, al was het maar omdat het uitschakelen van één gen zelden een oplossing voor een patiënt zal zijn. Veel ziektes worden door veel genen met veel mogelijke fouten in de hand gewerkt.’
Ook Thierry VandenDriessche tracht de nuchterheid te bewaren: ‘Het is nu ondubbelzinnig vastgesteld dat gentherapie werkt, maar het is moeilijk te voorzien vanaf wanneer de technologie wijdverspreid zal zijn. We kunnen de genen steeds beter sturen naar de aangetaste organen en naar de plaatsen in het DNA waar ze een fout moeten corrigeren, zodat ze niet langer blind hun weg moeten zoeken in de jungle van de drie miljard chemische onderdelen van ons genoom. CRISPR-Cas9 fungeert daarbij als een soort moleculaire Tipp-Ex om genetische spelfouten te corrigeren.
Daarenboven is gentherapie momenteel peperduur. Een behandeling met het eerste gentherapeutische geneesmiddel op de markt – Glybera, dat tegen een stofwisselingsziekte werkt – kost ongeveer 1,2 miljoen euro, waarmee het officieel het duurste medicament ter wereld is. Als je anderzijds weet dat een behandeling van mensen met bloedstollingsproblemen 300.000 euro per jaar kan kosten, en dat levenslang, krijg je een ander perspectief over de kostprijs. Symptoombehandeling is niet hetzelfde als genezing.’
Embryo’s vernietigen
De combinatie van efficiënte en ongevaarlijke virale dragers met de ontwikkeling van goedkope technieken om op welbepaalde plaatsen in het genoom in te grijpen, doet sommigen toch weer dromen van miraculeuze genezingen. De eerste klinische tests op basis van CRISPR-Cas9 zouden in 2017 van start gaan, voor de behandeling van een zeldzame vorm van blindheid. Ook het debat over het ingrijpen op het genoom van heel jonge embryo’s, waardoor de correcties ook aan de volgende generaties zouden worden doorgegeven, laait weer op. Voor sommigen is die kiembaantherapie een manier om een aantal genetische ziektes uit de wereld te helpen, anderen zien het spookbeeld voor zich van ouders die in de genencatalogus kenmerken voor hun kinderen uitkiezen.
De kiembaantherapie is in veel landen verboden, maar een recent overzicht van de wettelijke regelingen in het vakblad Science illustreert dat er zo veel achterpoortjes zijn – ook in België – dat er toch van de techniek gebruik kan worden gemaakt. In liefst tachtig procent van de onderzochte landen zou onderzoek naar kiembaantherapie mogelijk zijn. Ethici wijzen erop dat embryonale gentherapie gemakkelijk kan worden vervangen door de zogenaamde pre-implantatiediagnostiek: bij kunstmatig verwekte embryo’s wordt dan vóór ze in de baarmoeder worden ingeplant nagegaan of ze drager zijn van een potentieel ziekmakend gen. Wat de vraag doet rijzen wat ethisch het meest (of minst) verantwoord is: kiembaantherapie toepassen of overbodige embryo’s vernietigen?
De geest lijkt uit de fles. In Engeland is toestemming gegeven voor genetische manipulatie van embryo’s in het kader van onderzoek naar het lage succes van in-vitrofertilisatie. Het is de bedoeling om in embryo’s van minder dan één dag oud genen uit te schakelen en te kijken wat het effect daarvan is op hun ontwikkeling: na zeven dagen zullen de embryo’s ‘vernietigd’ en geanalyseerd worden. In China zijn er experimenten gedaan met het ingrijpen op kiembaancellen van apen, onder meer om ze symptomen van autisme te laten ontwikkelen, waardoor de aandoening beter bestudeerd kan worden. Er zijn ook al proeven met genoomcorrectie van (onleefbare) menselijke embryo’s gebeurd, weliswaar met een heel lage efficiëntie. De Chinezen zijn minder bekommerd om ethische bezwaren dan onze westerse maatschappij.
‘Het is altijd gemakkelijk om te zeggen dat je iets niet zult doen, zolang het niet mogelijk is om het te doen’, citeerde Science onlangs een wetenschapper. ‘Maar eenmaal de mogelijkheid er is, wordt het een ander verhaal. Dan wordt het ondenkbare toch denkbaar.’
In Nature brak een gerenommeerd geneticus een lans om meer op de voordelen van kiembaantherapie te focussen dan op de nadelen. Anders wordt de techniek misschien in de ban geslagen en gemonopoliseerd door ondergronds werkende malafide figuren, wat een risicovol medisch toerisme in de hand zou kunnen werken. ‘Ambitieuze individuen of instituten zullen zich niet laten afschrikken door overeenkomsten gemaakt door anderen met een andere mening.’
De Vlaamse wetenschappers blijven voorzichtig. ‘Het is een levendig en nuttig debat, maar ik denk dat het aantal medische toepassingen van kiembaantherapie altijd beperkt zal blijven’, zegt Thierry VandenDriessche. ‘Toepassing is voorlopig niet aan de orde, hoewel ik niet uitsluit dat het ooit mogelijk en voor specifieke scenario’s zelfs wenselijk zal zijn. Bovendien moet de discussie breed gevoerd worden en rekening houden met alternatieven als pre-implantatiediagnostiek.’
‘Er is in de sector een moratorium afgesproken op proeven met gentherapie voor kiembaancellen, vooral omdat de risico’s nog onvoldoende bekend zijn’, stelt Zeger Debyser. ‘Ik ben daar blij mee. Maar ik vrees dat we niet kunnen uitsluiten dat het ooit gedaan wordt. Eerst zal gewone gentherapie mainstream moeten worden. Het verontrust me momenteel meer dat veel medische centra, inbegrepen het UZ in Leuven, er zich niet over buigen, waardoor we patiënten voor specifieke behandelingen naar het buitenland moeten sturen. Ik zie geen enkele reden waarom we in ons land niet meer op behandelingen op basis van gentherapie zouden inzetten.’
VandenDriessche is het daar volmondig mee eens: ‘Het moment is aangebroken om meer te investeren in gentherapie en gencorrectie voor patiënten die lijden aan ernstige erfelijke ziektes. Vlaanderen zou met zijn sterke traditie in biotechnologie ook daarin een verschil kunnen maken.’
DOOR DIRK DRAULANS
‘Als wetenschapper ben ik enthousiast, als arts blijf ik voorzichtig.’ Zeger Debyser
‘Het moment is aangebroken om meer te investeren in gentherapie. Vlaanderen zou met zijn sterke traditie in biotechnologie ook daarin een verschil kunnen maken.’ Thierry VandenDriessche
