Peter Mombaerts is een topwetenschapper die zich buigt over de complexe organisatie van het reukvermogen. Een gesprek over een ingewikkeld zintuig, menselijke feromonen en de moeilijkheden om muizen (en mensen) te klonen.

Sleeper is het pronkstuk van de Belgische neurobioloog Peter Mombaerts. Sleeper is een gekloonde muis: een beestje dat – weliswaar met veel moeite – uit één reukcel is gemaakt. Sleeper is ook een film van Mombaerts’ favoriete regisseur, Woody Allen, waarin op het einde de neus van een vermoorde dictator wordt teruggevonden en gebruikt om de man te klonen. Mombaerts schreef Allen een brief met de vraag of hij geïnteresseerd was om naar ‘zijn’ muis te komen kijken. Allen antwoordde dat hij niet geïnteresseerd was, maar als hij ooit enkele cellen van Angelina Jolie te pakken zou krijgen, zou hij contact opnemen – vermoedelijk om ze te klonen.

Mombaerts heeft geen moeite met het aanspreken of aanschrijven van autoriteiten. Hij werkte met twee Nobelprijswinnaars voor hij een van de meest prestigieuze wetenschappelijke posities in de wereld te pakken kreeg: directeur van een afdeling van een Duits Max Planck Instituut. Dat impliceert dat hij de rest van zijn leven zo goed als wetenschappelijke en financiële carte blanche krijgt, zonder dat hij les hoeft te geven of zich zorgen hoeft te maken om kredietaanvragen.

Hij wil zich verder specialiseren in zijn stokpaardje: onderzoek van de complexe manier waarop de reukzin functioneert, om meer inzicht te krijgen in de vraag hoe neurale circuits in de hersenen zich organiseren.

U bent arts van opleiding. Waarom bent u in het wetenschappelijk onderzoek gestapt?

PETERMOMBAERTS:(lachend) Omdat ik niet gemaakt ben om met patiënten te werken. Ik wou vanaf het begin fundamenteel onderzoek doen, en ik dacht dat geneeskunde daarvoor een betere basis bood dan biologie. De organisatie van de geneeskundige praktijk leek me ook te sterk hiërarchisch, zelfs militair geïnspireerd, en dat lag me niet. Bovendien krijg je als arts te maken met problemen die patiënten je voorleggen. Als onderzoeker kies je je problemen zelf.

Werken met Nobelprijswinnaars, maakt dat een verschil?

MOMBAERTS: Natuurlijk, het is geen toeval dat die mensen zo’n prijs krijgen – hoewel er altijd wel tien of twintig anderen in aanmerking kunnen komen. Toen ik de kans kreeg om een doctoraal proefschrift te maken bij de Nobelprijswinnaar Susumu Tonegawa, die onderzoek deed naar de genetica van het immuunsysteem, was ik niet bijzonder geïnteresseerd in immunologie. Maar ik dacht dat het interessant zou zijn om met een topwetenschapper te werken.

Zijn Nobelprijswinnaars aangename mensen?

MOMBAERTS: Eigenlijk niet, maar ze zijn héél gedreven en doelgericht, en als er wat menselijke problemen zijn, is daar niet veel tijd voor. Als je je niet concentreert, ga je nooit thePrize winnen, zei Tonegawa altijd – voor zulke mensen is er maar één prijs. Voor mijn postdoc trok ik naar de moleculaire neurobioloog Richard Axel, die nadien de Nobelprijs kreeg voor zijn onderzoek naar de genetica van de reukzin.

Zo kwam u in het onderzoek van geurmechanismen terecht?

MOMBAERTS: Inderdaad. Ik las in 1991 een artikel waarin Axel en zijn postdoc Linda Buck beschreven hoe ze genen voor het opvangen van geuren gekloond hadden, en dat sprak me onmiddellijk aan.

Wat was er zo fantastisch aan dat verhaal?

MOMBAERTS: De complexiteit, net als bij het immuunsysteem. Muizen hebben 1200 genen met informatie over reukreceptoren. Elke reukcel maakt slechts één receptor aan. De vraag hoe dat georganiseerd wordt, is uitermate boeiend.

Nu werkt u op dezelfde geurproblematiek als uw mentor Axel?

MOMBAERTS: Ja, we zijn concurrenten geworden. Twee jaar geleden publiceerde Axel een paper waarin hij een wat vreemd model voor de organisatie van de werking van die 1200 muizengenen presenteerde. Hij stelde het bestaan van een soort genetische oercontrole voor reukreceptorgenen voor, maar ik kon een muis maken waarin het stukje met die zogenaamde oercontrole was weggeknipt, en het dier bleek normaal te functioneren. Na één proef lag zijn fantastische hypothese al op apegapen.

Waarom bestudeert u niet het gezichtsvermogen? Dat is toch relevanter voor de geneeskunde.

MOMBAERTS: Het gaat me in eerste instantie om neurale circuits, hoe netwerken in de hersenen georganiseerd zijn, hoe ze zich ontwikkelen. De reuk is daar een geweldig model voor, precies omdat er zoveel genen bij betrokken zijn, en elk gen aan een andere receptor voor geurprikkels gekoppeld is. Door het manipuleren van genen kunnen we selectief cellen met connecties naar en in de hersenen zichtbaar maken. Dat is een uniek model. Meestal is het onmogelijk hersencellen zo nauwkeurig van elkaar te onderscheiden.

Het zicht is dus minder ingewikkeld?

MOMBAERTS: Je hebt rood, groen en blauw, en dat volstaat voor alle kleuren die we kunnen zien. De receptoren voor visuele prikkels hoeven alleen lichtdeeltjes op te vangen en zijn weinig selectief. De oren hoeven alleen trillingen te verwerken. Bij de geur is het zoals bij het afweersysteem: er moet een massa verschillende scheikundige stoffen herkend worden.

Hoeveel reukreceptorgenen heeft de mens?

MOMBAERTS: Ongeveer 400, wat vrij veel is op een totaal van 20.000 à 30.000 mensengenen. De reuk draait op een gigantische familie eiwitten, zogenaamde G-eiwitgekoppelde receptoren. Het G-eiwit is een signaaloverdrager die voelt dat de reukreceptor door een stof geactiveerd wordt. Via een cascade van reacties wordt die informatie verder verwerkt. Het is een belangrijke familie, omdat de helft van alle voorgeschreven geneesmiddelen gebaseerd zijn op G-eiwitgekoppelde receptoren. Ze zijn dus een interessant doelwit voor geneeskundige ontwikkelingen.

Maar dat is niet het doel van uw onderzoek?

MOMBAERTS: Het speelt mee. Er waren ongeveer 350 van die eiwitten bekend, en wij doen er met ons muizenonderzoek 1200 bij. De voorraad is dus een stuk groter geworden. Het is nu zaak om de functie van al die eiwitten te achterhalen. Dat is de volgende Nobelprijs in ons domein: waarom ruikt een citroen als een citroen?

Wij moeten toch een waanzinnig aantal stoffen in onze neus binnenkrijgen?

MOMBAERTS: De catalogus van de American Chemical Society registreert 36 miljoen chemische stoffen, en er komen er elk jaar bij, zowel natuurlijke als kunstmatige. Een paar miljoen daarvan zijn verdampbaar, en daarvan zouden we er heel wat kunnen ruiken.

Dat zijn nog altijd massa’s meer stoffen dan receptoren?

MOMBAERTS: Daarom denken we dat een stof verschillende receptoren tegelijk kan activeren, maar hoe dat gebeurt weten we nog niet. Hoe maak je van een citroen een citroen en geen banaan? Dat is een complexe vraagstelling.

Er moeten dus sterke filters zitten op wat de neus kan detecteren?

MOMBAERTS: De resultaten van wat de reukreceptoren in de neus oppikken gaan naar het reukcentrum van de hersenen, en vandaar naar de hersenschors. Dat zijn twee stations waarin een sterke simplificatie kan optreden, want met 1200 geurreceptoren bij de muis of 400 bij de mens is het aantal mogelijke combinaties waanzinnig groot.

Wat is de charme van het onderzoek van zo’n chaotisch systeem?

MOMBAERTS: Het is niet noodzakelijk chaotisch, het is alleen complex. Ik denk dat ik de grote doorbraak om dat te begrijpen nog ga meemaken. Grote doorbraken hangen dikwijls af van de ontwikkeling van nieuwe technieken. Een probleem in de neurobiologie is dat we nu enerzijds met ruwe technieken zitten, zoals machines om de activiteit van grote delen van de hersenen met miljarden neuronen zichtbaar te maken, en anderzijds met onderzoek van de elektrische activiteit van één of enkele hersencellen. Maar er is niets tussenin, terwijl we eigenlijk naar de patronen van 10.000 of 100.000 neuronen zouden moeten kunnen kijken. Maar dat komt wel.

Hebben wij al die geuren nodig om op een normale manier te leven?

MOMBAERTS: Detectie is één zaak, dan is er nog de discriminatie en identificatie: hoeveel geuren kunnen we van elkaar onderscheiden en identificeren? Er zijn de zogenaamde neuzen uit de parfumindustrie, gespecialiseerd in het onderscheid van geuren, die kunnen een paar honderd scheikundige stoffen met naam herkennen. Dat zijn de ordes van grootte waarmee we werken: een paar miljoen stoffen in de lucht, een paar tienduizend die onze hersenen kunnen onderscheiden, en een paar honderd die sommigen – mits ze oefenen – kunnen identificeren.

Van 1200 genen bij de muis naar 400 bij de mens: dat is een afvalrace?

MOMBAERTS: Muizen zijn nachtdieren die dicht bij de grond leven, die zijn voor een groot stuk van hun geur afhankelijk. Hun zicht is minder goed, ze hebben bijvoorbeeld minimaal dieptezicht. Wij zitten met 500 tot 600 pseudogenen, die ooit nuttig waren in de geurdetectie maar nu geen functie meer hebben en over een paar miljoen jaar waarschijnlijk verdwenen zullen zijn.

Wanneer is die afvalrace begonnen?

MOMBAERTS: Het inzicht groeit dat dat ergens tussen de primitieve apen en de mensapen is gebeurd, op het ogenblik dat het driekleurenzicht zich ontwikkelde. Primitieve apen hebben maar twee zichtpigmenten. Vanaf de komst van het derde is de massale degeneratie van geurreceptoren begonnen.

Ons zicht heeft de geur verdrongen?

MOMBAERTS: Zo ziet het ernaar uit.

Was het niet mogelijk om geur én zicht te cultiveren?

MOMBAERTS: Tja, de plaats in de hersenen is beperkt. Het stuk van de hersenen van de muis dat aan de geur is toegeschreven is veel groter dan dat voor zicht, en bij de mens zal dat omgekeerd zijn. Er is veel fysieke ruimte nodig voor een zintuig.

Sommige wetenschappers zeggen dat we niet al onze hersenruimte benutten.

MOMBAERTS: Dat weten we niet. Maar we mogen het belang van geur in ons dagelijkse leven niet onderschatten. Kent u iemand die niet kan ruiken?

Nee, bestaat dat?

MOMBAERTS: Ja hoor, anosmie. Er is zelfs een aangeboren vorm van geurblindheid die enkel mannen treft. Die mensen hebben geen goede levenskwaliteit. Ze kunnen bijvoorbeeld niet meer ruiken of iets bedorven is. Ze ruiken ook zichzelf niet meer, zodat ze hun persoonlijke hygiëne niet goed meer beoordelen en soms echt stinken. Hun eten smaakt altijd hetzelfde, naar karton of pap, want smaak is in feite geur: bij het kauwen gaan stoffen via de achterkant van de mondholte naar de neus en daar wordt de smaak bepaald. Als je een verkoudheid hebt of je neus dichtknijpt met je vingers, kun je geen snoepje met een appelsmaak onderscheiden van eentje met kersensmaak.

Waar dienen de smaakpapillen in de tong dan voor?

MOMBAERTS: Voor de vier of vijf basissmaken met een belangrijke functie: bitter om giftige stoffen te detecteren, zoet om energie op te doen, zout omdat we ionen nodig hebben, en zuur voor het opsporen van eiwitten. Dat zijn levensnoodzakelijke zaken, maar de subtiliteiten zitten in de neus. Bij oudere mensen gaat de geurperceptie achteruit, vandaar dat ze dikwijls minder goed eten, want ze smaken niet zoveel verschillen meer.

Valt geurblindheid te behandelen?

MOMBAERTS: Er zijn geen actiegroepen rond, zoals je de brailleliga hebt voor blinden. Het grote probleem is de complexiteit: iedereen heeft andere geurgenen, want bij iedereen zijn andere genen lamgelegd. Een gen dat bij mij intact is en prominent werkt, kan bij u niet meer functioneren. Elke persoon heeft dus een andere perceptie van de geurwereld, wat niet het geval is voor het gehoor of het zicht.

Dat is slecht nieuws voor de parfumindustrie.

MOMBAERTS: Veel mensen vinden dat bepaalde parfums stinken. Vele parfums steunen sterk op het gebruik van muskus, maar 15 procent van de bevolking kan dat niet ruiken. Als we over een paar jaar individuele genomen zullen kunnen decoderen, zal blijken dat we allemaal een unieke identiteit van geurperceptie hebben.

Niet iedereen zal andere mensen op dezelfde manier aantrekkelijk vinden?

MOMBAERTS: Het is evident dat ook lichaamsgeuren onder dat patroon vallen. Het onderzoek van aantrekkingskracht zal nog interessant worden.

Zijn er rassenverschillen in geurperceptie?

MOMBAERTS: Dat is wat gevaarlijk om te bestuderen, maar er is uiteraard de invloed van de culturele omgeving en de opvoeding. In India zullen de mensen waarschijnlijk gemiddeld dezelfde geurreceptoren hebben als wij, maar de geuren in hun omgeving zijn anders, zodat er dus waarschijnlijk anders gereageerd zal worden.

Feromonen en geuren: is dat hetzelfde verhaal?

MOMBAERTS: Wij bestuderen ook het gedrag van feromonen bij muizen. Die bepalen van alles, zoals de agressiviteit tussen mannetjes, de agressiviteit van een moeder met een nest jongen, het seksuele gedrag. Maar we worstelen met een semantisch probleem: wat is de definitie van een feromoon?

Een hormoon met een werking op een ander lichaam dan dat van de producent?

MOMBAERTS: Zoiets, ja. Maar de grens tussen een gewone reukstof en een feromoon blijft dikwijls vaag. Bij insecten is dat prachtig, daar zijn feromonen een bijna puur mechanistisch systeem. Mottensoorten hebben elk hun eigen cocktail van feromonen, waarmee ze een geschikte partner op kilometers afstand kunnen vinden. Maar bij ingewikkelder soorten zoals de mens komt er meer bij kijken. Muizen kunnen bijvoorbeeld in de urine of het zweet van andere individuen informatie ontdekken over de gezondheid, de mate van dominantie, het testosterongehalte. Die stoffen brengen ook een boodschap, maar in feite zijn het geen feromonen.

Hanteren wij met ons aftakelende geurvermogen feromonen voor de evaluatie van anderen?

MOMBAERTS: Muizen en andere zoogdieren die voortdurend aan elkaar snuffelen, hebben een vomeronasaal orgaan: een soort pijpje in de neusholte met 300 speciale receptoren naast de 1200 die voor de gewone reukzin instaan. Maar bij de mens is dat orgaan zo goed als verdwenen. De genen voor de receptoren zijn echter nog niet allemaal weg. In 2000 haalden wij het wereldnieuws met de ontdekking van de eerste actieve feromoonreceptor bij de mens. Ondertussen zitten we al aan zes.

Die kunnen instaan voor het synchroon menstrueren van meisjes in een kostschool?

MOMBAERTS: Dat is het beste voorbeeld, hoewel het zich meer op het vlak van de populaire psychologie situeert, want er is nog geen link naar een biologisch mechanisme gelegd. Maar het zou dom zijn te stellen dat wij feromonen niet meer nodig hebben omdat wij gesofisticeerde apen zijn geworden. Het is niet omdat we niet meer aan elkaar snuffelen dat ze geen functie meer hebben.

De hersenen verwerken al die prikkels. Is het denkbaar dat we daar ooit goed zicht op krijgen?

MOMBAERTS: Dat is de ultieme bedoeling, te weten wat we zijn, wat bewustzijn is. Misschien ga ik later wat hogere systemen in de hersenschors bestuderen. Het schijnt een courante evolutie te zijn met het ouder worden: dat je graag naar het bewustzijn gaat kijken. Maar ik denk dat de technieken om dat te doen nog niet beschikbaar zijn. Het is belangrijk dat je dingen bestudeert op het ogenblik dat ze bestudeerbaar worden. Je kunt te laat zijn, maar ook te vroeg.

Bewustzijn is nu iets voor filosofen?

MOMBAERTS: Ik denk het, hoewel er toch al interessante experimenten worden gedaan. Zo is er een stuk in de apenhersenen dat oplicht vóór de aap iets doet. Dat is de premotorische context, waarschijnlijk een soort bewust worden. Onlangs ontmoette ik een collega die op neurale prothesen van apen werkt, onderzoek dat door het Amerikaanse leger gesteund wordt om een oplossing te zoeken voor al die veteranen die uit Irak terugkomen met arm- en beenprothesen. Hij kon apen vrij gemakkelijk trainen om door aan eten te denken een robotarm naar een schaaltje met apennootjes te bewegen. Die bracht vervolgens een nootje naar de apenmond. Prikkels van de hersenen stuurden de beweging van de robotarm.

Loopt u nooit verloren in gefilosofeer over de kracht van de hersenen?

MOMBAERTS: Nee, je moet je veld kunnen definiëren, kunnen nagaan wat wanneer haalbaar is. Onze corebusiness is genetische manipulatie van muizen.

U bent een van de weinige actieve kloonexperts in de wereld. Waarom kloont u muizen?

MOMBAERTS: Dat gaat terug op de gedachte van de link tussen één gen en één receptor per reukcel in de geurbepaling. We wilden een muis klonen uit één geurcel om na te gaan of het DNA van die cel de capaciteit had verloren om andere reukreceptoren te produceren, maar dat bleek niet het geval te zijn, want onze gekloonde muis was normaal. We hebben er meer dan zes jaar over gedaan om zover te komen, want klonen is heel moeilijk, en we hadden dus een negatief resultaat, maar het is toch in het wetenschappelijke topvakblad Nature gepubliceerd.

Kloont u nog altijd?

MOMBAERTS: Niet persoonlijk, mijn medewerkers doen het, maar het is zowat mijn hobby. Het is moeilijk werk. Er zijn maar een tiental groepen in de wereld die het doen met muizen.

Zijn er überhaupt soorten die gemakkelijk te klonen zijn?

MOMBAERTS: Nee. Er zijn nu meer dan vijftien soorten gekloond, en het is allemaal moeilijk.

Mensen klonen zal dus niet eenvoudig zijn?

MOMBAERTS: Het zal ook niet moeilijker zijn dan andere soorten. Je kunt dat als een optimist of als een pessimist bekijken: zoogdieren klonen is mogelijk, maar het werkt met een héél laag succespercentage.

Zal het mogelijk zijn te vermijden dat er mensen gekloond worden?

MOMBAERTS: Nee. De uitrusting om te klonen kan in elk goed ziekenhuis ter wereld terechtkomen. Er zijn duizenden mensen die ervaring hebben met in-vitrofertilisatie, en die in principe ook deze techniek aankunnen. Vroeg of laat zal het zeker lukken. De vraag is of we het zullen weten. De miljardairs of andere mannen met grootheidswaanzin die het zouden laten doen, zullen het niet aan de grote klok hangen. Het zal zeker niet in Nature gepubliceerd worden. Het zou in landen als Moldavië of Oezbekistan gebeuren, waar weinig controle is.

U bent net weer van de VS naar Europa verhuisd. Een moeilijke stap?

MOMBAERTS: Ik ben altijd een Europeaan gebleven. Alle stereotypen over de Amerikanen zijn waar. Het zijn oppervlakkige mensen voor wie geld belangrijker is dan bij ons. Dus in die zin ben ik blij dat ik terug ben.

Als het Vlaams Instituut voor Biotechnologie u middelen zou geven, zou u terugkomen?

MOMBAERTS: Het VIB zou me nooit de middelen kunnen geven die ik nu krijg. Ik denk dat de kans dat ik ooit in Vlaanderen kom werken uiterst klein is. Maar dat is niet erg. Ik ben een kosmopoliet.

DOOR DIRK DRAULANS