De ziekte van Alzheimer treft steeds meer mensen. De wetenschap ontrafelt langzaam het kwalijke karakter van de aandoening. Maar een efficiënte behandeling is nog niet in zicht.
Het hoge woord is eruit: de ziekte van Alzheimer dreigt de allure van een epidemie te krijgen. Epidemiologen voorspellen dat halverwege de 21ste eeuw meer mensen zullen sterven aan de ziekte van Alzheimer dan aan kanker. De aandoening is de meest voorkomende vorm van dementie: ze neemt tot zestig procent van alle gevallen van dementie voor haar rekening, of wereldwijd ongeveer 12 miljoen nu en naar verwachting meer dan 45 miljoen in 2050. Miljoenen babyboomers naderen de leeftijd waarop Alzheimer zich begint te manifesteren. Experts in gezondheidszorg vrezen dat de zorgverleners overstelpt zullen worden met verzoeken om begeleiding van zwaar-demente mensen.
‘Er zijn geen duidelijke cijfers over de ziekte in ons land, maar we gaan ervan uit dat momenteel zo’n 81.000 Belgen aan de ziekte van Alzheimer lijden’, zegt Leen Meulenbergs van het Belgische Alzheimer Clearing House (BACH). ‘Het is evident dat deze cijfers alleen maar kunnen toenemen, omdat de ziekte zich meer manifesteert naarmate mensen ouder worden. Momenteel zouden er elk jaar tussen de tien- en achttienduizend nieuwe Alzheimerpatiënten bijkomen, maar ook dat getal zal stijgen naarmate de bevolking veroudert. Dat impliceert uiteraard een zware belasting, in de eerste plaats voor het groeiend aantal families dat met een zieke patiënt geconfronteerd wordt.’
Het leven met een Alzheimerpatiënt is niet gemakkelijk. Het ziekteproces kan vijf tot vijftien jaar lang aanslepen. Het begint met een sluipende vergeetachtigheid die uitmondt in moeilijkheden met het interpreteren van getallen en het beoordelen van situaties, zodat mensen plots niet meer weten hoe ze de deur van hun wagen moeten openen. In een later stadium herkennen de patiënten hun vrienden en familie niet meer en kunnen ze ook de gewone huishoudelijke taken niet meer aan. Ook slapeloosheid en plotse aanvallen van agressie behoren tot de klassieke symptomen. Uiteindelijk is er geen bewust contact meer met de patiënt, die met alles geholpen moet worden, van eten tot aankleden.
‘Desondanks wordt tachtig procent van de Alzheimerpatiënten in ons land door de familie thuis verzorgd’, stelt Meulenbergs, die aandringt op een betere organisatie van de steun voor deze thuiszorg, onder meer voor de groeiende groep van de jong-dementerenden: mensen vanaf dertig jaar oud die midden in hun actieve leven door de ziekte getroffen worden. ‘De grote aandacht die momenteel naar wetenschappelijk onderzoek gaat, wekt soms de indruk dat er binnenkort een efficiënte behandeling voor de ziekte komt, maar die zal waarschijnlijk nog een generatie op zich laten wachten’, waarschuwt Meulenbergs. ‘Ondertussen moeten we doen wat we kunnen om opvang en begeleiding van patiënten en hun familie te optimaliseren.’
ZESTIGDUIZEND FRANK PER MAAND
Behalve de zware sociale last zijn er ook de economische kosten. Het Belgisch Instituut voor Gezondheidseconomie berekende ooit dat de zorg voor een zware Alzheimerpatiënt een familie zestigduizend frank per maand kan kosten. Het Hoger Instituut voor de Arbeid van de KU Leuven becijferde dat de supplementaire kosten voor de verzorging van een Alzheimerpatiënt thuis tot vijftigduizend frank per maand kunnen oplopen, waarvan de patiënt of zijn familie een kwart zelf moet ophoesten. Daarbij zijn niet begrepen de kosten van de weinige geneesmiddelen die momenteel beschikbaar zijn en die de ziekte of haar symptomen in het begin in lichte mate kunnen vertragen.
De aandoening werd in 1906 voor het eerst beschreven door de Duitse arts Aloïs Alzheimer, maar pas vanaf de jaren zestig werd het duidelijk dat ze meer was dan een uiterst zeldzame ziekte. Het duurde echter tot de jaren tachtig voor men begon te begrijpen wat er precies in het lichaam – en meer bepaald het hoofd – van een patiënt gebeurde. Ook nu nog blijven er vele vragen, maar er zijn al wel enkele grote lijnen getrokken. Belangrijk was de ontdekking van het beta-amyloïd: een kleverig peptide (een kort eiwit) dat elke hersencel van elke mens produceert, en dat de voornaamste component is van de plaques die kenmerkend zijn voor de hersenen van Alzheimerpatiënten. De densiteit van die plaques kan zo hoog worden dat ze grootschalige ontsteking uitlokken, waardoor de hersencellen zelf aangetast raken. Een ander cruciaal eiwit is het tau, dat als een soort spoorwegbiel stevigheid geeft aan de filamenten die hersencellen steunen en in vorm houden, en waarlangs boodschapper- en andere moleculen getransporteerd worden. Als dit tau in de fout gaat, ontstaan er kluwens van filamenten die een normaal functioneren van een cel onmogelijk maken.
Genetici slaagden erin genen te vinden die de informatie bevatten over de betrokken eiwitten. En hoewel de genetische vormen van de ziekte van Alzheimer maximaal vijf procent van alle gevallen uitmaken, bleek de ontdekking van deze genen nuttig om te verklaren wat er fout loopt in de hersenen van Alzheimerpatiënten. Het werd, bijvoorbeeld, snel duidelijk dat het beta-amyloïd maar een stukje was van een groter voorlopereiwit, dat na productie in stukjes wordt geknipt. Begin de jaren negentig slaagden wetenschappers erin het gen voor dit voorlopereiwit vast te pinnen op het chromosoom 21 van de mens. Ze vonden zelfs een kleine fout in de samenstelling van het gen die zou kunnen verklaren waarom er iets misgaat met de productie van beta-amyloïd. Later werden op de chromosomen 14 en 1 nog genen ontdekt die relevant zijn voor de ontwikkeling van de ziekte. Die coderen voor respectievelijk de eiwitten preseniline-1 en -2. Het Belgische bedrijf Innogenetics ontwikkelde ondertussen een – niet door de sociale zekerheid terugbetaalde – test om de fout op te sporen in het gen voor preseniline-1, die vier procent van de gevallen van de ziekte zou veroorzaken.
EEN EIWIT ALS WERKPAARD
Voortrekker bij dit genetisch onderzoek was (en is) Christine Van Broeckhoven van het Laboratorium voor Neurogenetica aan de Universiteit Antwerpen. ‘Momenteel zijn er dus drie genen bekend die een rol spelen bij het uitlokken van de vroege, familiale vorm van de ziekte van Alzheimer’, legt ze uit. ‘Maar zelfs deze drie verklaren niet alle gevallen. Het is dus niet uitgesloten dat er nog genen in het spel zijn, die misschien in een totaal andere richting wijzen dan wat nu bekend is. Daarom voeren wij momenteel een volledige genoomscan uit op twee Nederlandse families met een niet-verklaarbare vorm van de ziekte van Alzheimer. Het werk is momenteel voor de helft gedaan, en we hebben sterke indicaties dat we iets nieuws op het spoor zijn. We zullen op zijn minst het chromosoomgebied kunnen aanduiden waar nog iets onbekends in de fout gaat.’
Er is ondertussen een vierde gen opgedoken in het Alzheimerverhaal, dat de informatie bevat voor de E4-variant van het apolipoproteïne: een eiwit dat functioneert als werkpaard voor het cholesteroltransportsysteem in het lichaam. In tegenstelling tot de drie vorige speelt dit echter ook een rol in ongeveer zestig procent van de gevallen van echte ouderdomsalzheimer – de overgrote meerderheid dus. Het is ook niet zo dominant als de andere drie, in die zin dat iemand die het in zijn lichaam heeft niet per definitie de ziekte zal ontwikkelen. ‘Het toont aan dat er meerdere factoren, genetische en andere, in het spel zijn die iemand kunnen voorbestemmen om de ziekte van Alzheimer te krijgen’, beweert Van Broeckhoven. ‘Feit is dat een grondige analyse van de genetische achtergronden bijdraagt tot een beter begrip van het proces dat tot de mentale aftakeling leidt.’
Over de niet-genetische factoren die de ziekte kunnen bevorderen, wordt druk gespeculeerd. Ouderdom is uiteraard de meest bezwarende factor: het aantal gevallen van de ziekte verdubbelt elke vijf jaar voor mensen boven de 65. Van 65-jarigen wordt drie procent getroffen, van 85-plussers bijna de helft. Vroeger werd gedacht dat vrouwen meer risico liepen dan mannen, maar dat zou gewoon een neveneffect zijn van het feit dat ze gemiddeld ouder worden. Zware hoofdwonden en hoge bloeddruk zouden risicofactoren zijn. Mensen die als kind veel lazen of op een andere manier mentaal actief waren, zouden minder kans op Alzheimer hebben dan anderen. De idee dat roken een bescherming tegen de ziekte zou bieden, is na grondig onderzoek afgevoerd. Wel duiken de eerste studies op met aanbevelingen voor een dieet dat Alzheimer zou kunnen tegengaan. Zo zouden een grote hoeveelheid groenten en de vitaminen E en C een beschermend effect hebben.
Dit soort epidemiologisch gewroet zal echter nooit een grondig effect hebben op het voorkomen van de ziekte, als de ware achtergrond ervan niet kan worden opgehelderd. Geneticus Van Broeckhoven, wier onderzoek mee gefinancierd wordt door het Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie (VIB), vormt sinds kort een hecht team met celbioloog Bart De Strooper van het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid op de Leuvense tak van het VIB, een man die regelmatig bijdragen levert aan het wetenschappelijke topvakblad Nature. ‘De belangrijkste doorbraak van de jongste maanden is ongetwijfeld de identificatie van de eiwitten beta- en gamma-secretase als mogelijk doelwit voor geneesmiddelen’, zegt De Strooper. ‘We weten nu dat beta-secretase tussenkomt bij een eerste knipsessie op het amyloïdvoorlopereiwit. De presenilinen waarvan de genen gevonden zijn, worden na productie lichtjes bijgewerkt tot gamma-secretase dat het eiwit verder verknipt tot het beta-amyloïd dat uiteindelijk buiten de cel terechtkomt. Zo puzzelen we stilaan een cascade van reacties in elkaar waarmee van alles kan misgaan.’
EEN VACCIN TEGEN ALZHEIMER
Maar de vraag blijft: wat loopt er precies fout? De Strooper: ‘We zien dat genetische mutaties een kleine verandering van twee aminozuren veroorzaken in het beta-amyloïd. Omdat in de niet-genetische vorm van de ziekte dezelfde verschijnselen optreden, veronderstellen we dat dezelfde fouten ook daar een rol spelen. Het gaat uiteindelijk om een verhoogde productie van amyloïd dat plaques vormt. Voor een veroudering verwachten we eerder een minder goed verloop van een proces, waaruit we kunnen afleiden dat er misschien iets misgaat met de opruiming van het amyloïd: dat het mechanisme waarmee het eiwit buiten de cel aan banden wordt gelegd stroef begint te lopen. In ieder geval ligt met de ontdekking van de secretasen de bal nu in het kamp van de farmaceutische industrie. Zij moet zien of het mogelijk is op deze producten in te spelen om de ziekte te remmen of te verhinderen.’
De zenuwachtigheid groeit in de steeds groter wordende kring van Alzheimeronderzoekers. Aan het wereldcongres over de ziekte van Alzheimer in de Amerikaanse hoofdstad Washington vorige maand namen meer dan vierduizend mensen deel. ‘Driekwart daarvan hoort daar eigenlijk niet thuis, maar met Alzheimer is sinds kort geld te verdienen, dus probeert iedereen zijn karretje aan te haken’, schamperen De Strooper en Van Broeckhoven. ‘De echt belangrijke gegevens verdrinken in een vloed van overbodige informatie.’ Er dreigt zelfs een schisma: de gemeenschap van onderzoekers lijkt uiteen te vallen in wat insiders zo mooi onderscheiden als de baptisten (van Beta-AmyloïdProteïne adepten) en de tauïsten (die denken dat het filamenteneiwit tau de sleutel is).
Een probleem van de baptisten is dat ze nog altijd niet weten wat hun beta-amyloïd in de hersenen precies doet, terwijl dat voor het tau-eiwit wel duidelijk is. Tau leek dus aan belang te winnen, tot vorig jaar het bedrijf Elan Pharmaceuticals iedereen met verstomming sloeg door de melding dat muizen tegen de ziekte van Alzheimer kunnen worden gevaccineerd door een stuk beta-amyloïd in te spuiten, wat het afweersysteem van de diertjes ertoe aanspoort de gevaarlijke plaques op te ruimen. De resultaten waren verbazingwekkend: bijna alle muizen slaagden erin de kwalijke plaques uit hun hersenen te verwijderen. Het bedrijf is ondertussen begonnen met de eerste proeven op mensen. Een honderdtal Amerikanen en Britten kregen het middel toegediend. Ze blijken het in ieder geval goed te verdragen.
OP HET VERKEERDE SPOOR
Toch blijven de gemoederen verhit. De belangen die op het spel staan, zijn dan ook enorm. Een efficiënt geneesmiddel zal jaarlijks tientallen, misschien wel honderden miljarden opbrengen. Het Belgische Janssen Pharmaceutica zit mee in de frontlinie van het onderzoek. Enkele weken geleden gaf de Europese Commissie het bedrijf de toestemming om zijn Reminyl op de markt te brengen: een middel dat het gehalte opkrikt van de prikkeloverdrager acetylcholine die in de hersenen mee de communicatie tussen cellen verzorgt. Een afname van acetylcholine is een van de symptomen van de ziekte van Alzheimer. Het middel moet onder meer het geheugen en de taalvaardigheid van Alzheimerpatiënten verbeteren, in de verwachting dat het zo het verloop van de ziekte vertraagt.
Maar het grijpt dus niet in op de essentie van de aandoening. Janssen Pharmaceutica heeft een groot Alzheimeronderzoeksprogramma, onder meer met muizen die na transgene ingrepen supergevoelig zijn voor de ziekte – die voorlopig alleen bij mensen werd gevonden. Expert in de ontwikkeling van Alzheimermuizen is Fred Van Leuven van het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid aan de KU Leuven, de leermeester van De Strooper die ondertussen zijn eigen weg is gegaan. Met wat slechte wil zou Van Leuven als een tauïst en De Strooper als een baptist kunnen worden beschouwd. Van Leuven bedankte onlangs verrassend genoeg voor financiering door het VIB – waarschijnlijk vooral om de lucratieve valorisatie van zijn werk niet uit handen te moeten geven. Het instituut steunt ondertussen voluit De Strooper en Van Broeckhoven. Ook in eigen land wordt de strijd op het scherp van de snee gestreden.
‘Het is momenteel allemaal heel spannend’, zegt De Strooper laconiek. ‘Met de vaccinatie-experimenten zullen we moeten wachten op de eerste resultaten bij mensen, want de barrière tussen bloed en hersenen is bij muizen heel anders dan bij ons. Dat het onderzoek naar de secretasen iets zal opleveren, is geen garantie. Het is niet uitgesloten dat de enzymen meerdere functies in de hersenen hebben, zodat ze niet kunnen worden geblokkeerd zonder zware neveneffecten. Het is zelfs niet uitgesloten dat het blokkeren ervan geen effect zal hebben op de ontwikkeling van de ziekte. Voorlopig weet niemand of het verdwijnen van de plaques zal leiden tot het verdwijnen van de ziekte. Ze kunnen evengoed een gevolg zijn van een nog onbekend fundamenteel proces als de oorzaak van de aandoening. Het is nu alles of niks. In het slechtste geval hebben we de hele tijd op het verkeerde spoor gezeten.’
Maar in het beste geval kan er binnen een jaar of tien een efficiënt middel komen. ‘Ik denk niet dat we ervan uit moeten gaan dat iedereen erdoor geholpen zal worden’, besluit De Strooper. ‘We moeten wel durven rekenen op een zekere plasticiteit van de hersenen. Als een patiënt vroeg genoeg behandeld wordt, zou het middel eventueel een natuurlijk herstel in de hand kunnen werken. Als de medicatie weinig neveneffecten heeft en niet te duur is, zouden mensen waarvan aangetoond wordt dat ze vatbaar zijn voor de ziekte het middel zelfs preventief kunnen nemen. Anderzijds moeten we ons ook durven buigen over nijpende ethische kwesties. Zoals de vraag of het wenselijk is de toestand van mensen die al dement zijn te stabiliseren met een geneesmiddel.’
Dirk Draulans