Farmacoloog Luc Hondeghem trekt aan de alarmbel: het populaire medicament Motilium verhoogt volgens hem de kans op een hartstilstand. Producent Janssen Pharmaceutica gaat in de verdediging. Hoe moet een geneesmiddel op zijn waarde – en zijn risico’s – worden beoordeeld?
Farmacoloog Luc Hondeghem zat op 16 januari 2011 rustig een wetenschappelijk manuscript na te lezen, op verzoek van de uitgever van een vakblad. Het behandelde het verhogen van de melkproductie van vrouwen door gebruik van domperidon: de stof die de basis vormt van de populaire geneesmiddelen Motilium (tegen misselijkheid en een zwaar gevoel van de maag) en Touristil (tegen reisziekte), beide geproduceerd door Belgiës trots Janssen Pharma-ceutica.
Hondeghem raadpleegde voor zijn evaluatie de vakliteratuur en stootte op een artikel uit 2010 in het vakblad Drug Safety. Daaruit bleek dat gebruik van domperidon het risico op een plotse hartstilstand verviervoudigde. Verbluft struinde hij verder door de wetenschappelijke bladen, en ontdekte een ar-tikel uit 2000 in het topvakblad Circulation, waarin met dierproeven aangetoond werd dat domperidon meer risico’s op hartfalen gaf dan het middel Cisapride (ook gemaakt door Janssen), dat kort voordien van de markt was gehaald, omdat na een grondige herevaluatie de risico’s van het gebruik te hoog werden bevonden. Het was nochtans een van de meest voorgeschreven middelen in de Verenigde Staten. De Canadese auteurs van het artikel besloten destijds: ‘Wegens zijn “ogenschijnlijk” gunstig veiligheidsprofiel lijkt domperidon een aantrekkelijk en veiliger alternatief voor Cisapride. In het licht van de nieuwe bevindingen en van vroegere rapporten over toxiciteit van domperidon voor het hart zou dat niet het geval mogen zijn.’
Geschokt dook Hondeghem in zijn archieven. Hij runt sinds 1991 zijn eigen volledig geautomatiseerd en gedigitaliseerd onderzoekslaboratorium, waarmee hij de veiligheid van geneesmiddelen test aan de hand van een door hemzelf ontwikkelde methode met konijnenharten, die de kritische tand des tijds doorstond. Zo deed hij in 2000 en 2002 zes experimenten voor Janssen met een stof die de codenaam R033812 had. Hondeghem, die in principe nooit weet welke stof hij ter beoordeling krijgt, ontdekte later in een stageverslag van een student van de Katholieke Hogeschool Kempen dat het om domperidon ging.
‘Ik was verontwaardigd toen ik mijn resultaten van toen opnieuw te zien kreeg’, vertelt hij nu. ‘Ik had voor de zes tests evaluaties gemaakt die varieerden van “de stof lijkt onveilig” tot “de chemische stof is zeer gevaarlijk”. Ik heb daar trouwens problemen mee gehad, want drie keer kreeg ik van Janssen een rapport ter ondertekening opgestuurd waarin mijn negatieve resultaten verbloemd werden. De nevenwerkingen die tot plotse hartstilstand konden leiden, werden halsstarrig niet vermeld. Pas in de vierde versie was de weergave correct. Ik heb met ongeveer vijftig bedrijven samengewerkt, maar ik heb nooit zulke grove verbloemingsproblemen gehad als met Janssen. Het is trouwens het enige bedrijf dat zélf de rapporten over de veiligheidsstudies wil schrijven, die ik dan gewoon moet ondertekenen. Voor andere bedrijven maken wij de rapporten over onze experimenten zelf.’
Opgeblazen kikkertjes
Hondeghem besloot begin dit jaar zijn experimenten over te doen, voor eigen rekening, met domperidon die hij bestelde bij een toeleverancier. De resultaten waren nog slechter dan bij zijn eerste tests. Hij publiceerde zijn gegevens in het vakblad Acta Cardiologica, niet van het hoogste niveau, maar het garandeert een snelle publicatie: ‘Ik ben begaan met de veiligheid van mensen die deze middelen nemen. Ik vind het een schande dat Motilium zomaar, zonder voorschrift, verkocht kan worden, en dat er op televisie vrolijk voor wordt geadverteerd met opgeblazen kikkertjes, terwijl het in de VS zelfs niet op de markt mag komen. Motilium is levensgevaarlijk wegens een verhoogd risico op plotse hartstilstand.’
Motilium is sinds 1978 op de markt. Het is een succesverhaal. Het wordt ingezet bij gewone misselijkheid, en bij patiënten die chemotherapie ondergaan, om de ongewenste neveneffecten van de behandeling te onderdrukken. Janssen Pharmaceutica geeft geen omzetcijfers voor het middel vrij, maar er zijn sinds zijn lancering wereldwijd ongeveer 1,4 miljard behandelingen van verkocht (generische namaakmiddelen niet inbegrepen). Als de Belgische verbruiks- en omzetgegevens ( zie grafiek) geëxtrapoleerd worden naar het wereldverbruik, en onder de assumptie dat een behandeling vijf dagen duurt, zou de globale omzet van het middel voor de producent ondertussen opgelopen zijn tot 12,6 miljard euro.
In onze apotheken zit Motilium in de top vijftig van de verkoop. Het middel wordt in meer dan honderd landen verkocht, waarvan in ongeveer een derde (België en Nederland inbegrepen) zonder voorschrift. Analisten gaan ervan uit dat de omzet van de verkoop zonder voorschrift hoger is dan de rest. In de VS is het middel nooit goedgekeurd voor gebruik, zelfs niet met een voorschrift. Als reactie op illegale import vanuit Canada heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) zelfs een uitdrukkelijk verbod voor verkoop gestuurd naar alle artsen en apothekers, met als voornaamste argument dat plotse dood gerapporteerd was.
‘We hebben de Amerikaanse markt pas vanaf de jaren 1980 breder geprospecteerd’, vertelt Paul Soons, hoofd van de klinische farmacologie bij Janssen Pharmaceutica. ‘De FDA vond dat er onvoldoende bewijs was voor een positieve balans tussen voordelen en risico’s inzake effectiviteit en veiligheid van het middel, en eiste extra klinische studies. Maar omdat die ons wellicht het equivalent van 100 tot 150 miljoen euro van nu gekost zouden hebben, en onze octrooirechten in 1995 vervielen, is toen beslist die inspanning niet te leveren.’
Soons benadrukt dat Janssen Pharmaceutica een uitgebreid netwerk van wereldwijd een duizendtal mensen coördineert, dat permanent volgens goed afgelijnde procedures de veiligheid evalueert van de middelen die het bedrijf produceert: ‘We hebben Cisapride van de markt gehaald, na aanwijzingen voor cardiovasculaire bijwerkingen. We volgen uiteraard ook Motilium op, al meer dan dertig jaar, altijd in overleg met de verantwoordelijke overheidsinstanties. We hebben de intraveneus toe te dienen versie van Motilium, die heel efficiënt was in het onderdrukken van nevenwerkingen van chemotherapie, teruggetrokken, omdat het middel op deze manier extreem hoge concentraties in een lichaam bleek te geven, zodat het risico op cardiovasculaire complicaties te groot werd – het waren overigens vaststellingen met deze toedieningsvorm die de FDA tot de vraag naar extra informatie aanzette. Voor de andere toedieningsvormen hebben we nooit ernstige nieuwe risicosignalen gekregen, dus vonden en vinden we het niet nodig onze aanpak substantieel bij te sturen.’
Vreemde dankbetuiging
Het bedrijf spaarde geen moeite om de reputatie van zijn paradepaardje hoog te houden. In 2005 publiceerden de Nederlandse farmacologe Sabine Straus en haar collega’s een geruchtmakend artikel in de European Heart Journal, waarin ze op basis van onderzoek van een patiëntengegevensbank aantoonden dat domperidon (maar ook het antipsychoticum haloperidol, eveneens van Janssen Pharmaceutica) effectief een verhoogd risico op plotse hartstilstand geeft. Het risico verhoogde met een factor vijf. Er werd berekend dat de zeven medicamenten die ze bestudeerden, in Nederland elk jaar samen 320 gevallen van plotse hartstilstand veroorzaken. Daarvan zouden er naar schatting 200 in de domperidonklasse vallen.
Janssen Pharmaceutica ging in de aanval, en bestookte de coördinator van de studie, hoogleraar Miriam Sturkenboom van het Erasmus Medisch Centrum aan de universiteit van Rotterdam, met argumenten (en zelfs juridische dreigementen) om de studie over te doen. Het bedrijf ging ervan uit dat er een ernstige fout was gemaakt door geen rekening te houden met de mogelijkheid dat patiënten die iets voelden dat het begin was van een hartaanval, toch Motilium genomen zouden hebben, waardoor het middel onterecht als oorzaak van de hartproblemen zou zijn geregistreerd.
Het is deze nieuwe studie, deels gesponsord door Janssen, die finaal het verslag in Drug Safety opleverde dat Hondeghem zo schokte. De risicoverhoging werd aangepast naar een factor vier in plaats van vijf. Het laatste zinnetje van de ‘dankbetuigingen’ luidt dat ‘het artikel een accuraat verslag is van de onderzoeksresultaten’. Ondertussen had Janssen Pharmaceutica een andere studie besteld, die ook in 2010 verscheen, in het vakblad Pharmacoepidemiology and Drug Safety, met een medewerker als coauteur. Ook hier luidde het dat de Nederlandse resultaten overdreven waren. Toch werd er eveneens een – zij het beduidend lager – verhoogd risico (met een factor 1,6) op plotse hartstilstand vastgesteld na gebruik van domperidon.
‘Het was een moeilijke periode,’ herinnert Sabine Straus zich, ‘maar ik was toch blij dat onze oorspronkelijke resultaten grotendeels bevestigd werden. In Nederland is de status van het geneesmiddel ondertussen herzien, het kan alleen nog bij de apotheker verkregen worden, en niet langer bij de drogist, zoals vroeger. Maar we hebben er nog altijd niet voor gekozen om het uitsluitend op voorschrift beschikbaar te laten stellen, omdat we willen vermijden dat te veel mensen voor een eenvoudige misselijkheid naar de arts gaan lopen. We vinden dat de apothekers hier hun verantwoordelijkheid moeten nemen, door de mensen te waarschuwen zich vooral aan de voorgeschreven dosis te houden.’
Straus benadrukt dat de Europese Commissie via haar dienst voor geneesmiddelenbewaking wel adviezen kan geven, maar dat de individuele landen verantwoordelijk blijven voor de beslissingen inzake beschikbaarheid van geneesmiddelen: ‘Het zijn moeilijke afwegingen. We weten dat er gevallen beschreven zijn van mensen die stierven na het gebruik van Motilium. We weten dat er een verhoogd epidemiologisch risico is. We kennen zelfs het mechanisme dat de doden en het hogere risico verklaart. Maar dan komt de vraag naar de aanvaardbaarheid van het risico. De bijwerkingen zijn zeldzaam, en afhankelijk van de gebruikte dosis, en er is niet veel anders dan Motilium beschikbaar voor deze klachten, dus mits het goed gebruikt wordt, heeft het product zeker zijn waarde.’
Bijsluiter bijsturen
Paul Soons van Janssen Pharmaceutica geeft toe dat sommige epidemiologische studies een statistisch significant verhoogd risico op plotse hartstilstand geven, maar hamert erop dat de kans daarop uiterst klein blijft. Het is wel opmerkelijk dat de studies die Janssen sponsorde, een lager risico opleverden dan de onafhankelijke studies – iets wat een klassieker lijkt te zijn in het farmacologisch onderzoek. ‘Er zijn onafhankelijke studies die stellen dat klinisch onderzoek gefinancierd door de farmaceutische industrie beter wordt gedaan dan ander onderzoek, omdat er meer middelen en expertise worden ingezet’, reageert Soons fijntjes. ‘De Nederlandse studies rond plotse hartdood zijn gebaseerd op een heel klein aantal gevallen, slechts zeven tot tien per studie, terwijl er in de studie die wij uitbesteed hebben 169 gevallen waren. Dat verhoogt de statistische kans op een betrouwbaar resultaat. We hebben nu via de bevoegde instanties een voorstel gedaan om de bijsluiter bij Motilium te laten aanpassen in functie van de nieuwe epidemiologische inzichten, zoals we in 2008 al eens deden in functie van de resultaten van dierproeven en klinische studies. Ik vind het wel teleurstellend dat onderzoekers op basis van één laboratoriumtest een conclusie trekken die indruist tegen het veiligheidsprofiel dat experts op basis van veel gegevens samenstellen. Eén test zegt niets over het holistisch veiligheidsprofiel van een middel.’
Analisten stellen dat als Janssen Pharmaceutica destijds over de informatie had beschikt die het nu over domperidon heeft, Motilium nooit op de markt zou zijn gebracht, in het besef dat het nooit zou worden goedgekeurd wegens de risico’s. ‘Er is slechts vier jaar verlopen tussen de ontdekking van domperidon in 1974 en het op de markt brengen van Motilium, wat nu, met de nieuwe regelgeving, niet meer zou kunnen’, zegt Soons. ‘We zouden met de kennis die vandaag beschikbaar is, wellicht gezocht hebben naar een molecule vergelijkbaar met domperidon, maar met nog minder risico op cardiovasculaire problemen. We zijn wat ingehaald door de klinische gegevens, maar ik meen toch dat het product ook nu goedgekeurd zou worden. Ik meen overigens ook dat wij soms té voorzichtig zijn met nieuwe moleculen, en dat heel wat waardevolle producten nooit op de markt komen omdat we een molecule op basis van de eerste tests te snel aan de kant schuiven.’
Voor Luc Hondeghem, die zenuwachtig wordt omdat er geen drastische maatregelen komen, en die steeds meer de soms wat gechargeerde taal van een klokkenluider begint te gebruiken, is het duidelijk: de spotjes met de kikkers moeten verdwijnen, en Motilium zou nog uitsluitend op voorschrift verkrijgbaar mogen zijn voor indicaties waarvoor het voordeel van gebruik groter is dan het risico op een plotse dood. Hij wijst erop dat in een recent nummer van het vakblad Folia Pharmacotherapeutica vermeld wordt dat ‘de evidentie van doeltreffendheid’ voor domperidon ‘beperkt’ is. ‘Het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG) moet hier zijn verantwoordelijkheid nemen’, stelt hij.
De Pharmacovigilance Working Party van de Europese Commissie besliste op haar vergadering van 18-20 juni jongstleden echter dat er geen dringende maatregelen nodig zijn met betrekking tot de gerapporteerde gevallen van hartstilstand gelinkt aan domperidon, omdat ‘de nieuwe gegevens enkel een zwak bewijs leveren van het risico op plotse dood’. Het FAGG vergaderde op 16 september over de kwestie, en besloot dat er ‘op basis van de geanalyseerde gegevens geen wijziging van het afleveringsstatuut van domperidon moet gebeuren’. Het geneesmiddel blijft dus vrij van medisch voorschrift.
Het FAGG, dat onlangs een publiekscampagne lanceerde onder de slogan ‘EEN GENEESMIDDEL IS GEEN SNOEPJE’, mogelijk geïnspireerd door een zin in Hondeghems dossiers, adviseert wel dat er ‘als bijkomende maatregel een rondschrijven aan de betrokken gezondheidsbeoefenaars gericht wordt om aandacht te vragen voor de mogelijke cardiovasculaire neveneffecten van domperidon, met de specifieke aanbeveling dat de laagste effectieve dosis moet worden gebruikt’.
Laboratorium gekelderd
Het FAGG adviseert dus niet om de spotjes van de televisie te halen. Het werkt wel mee aan het bijsturen van de bijsluiter bij Motilium, een maatregel waarvan aangenomen kan worden dat hij het verbruik van het middel niet zal beïnvloeden, want wie leest die saaie teksten ooit. Amerikaanse wetenschappers toonden destijds met het van de markt gehaalde Cisapride aan dat extra waarschuwingen over verhoogde risico’s op de bijsluiter geen enkel effect hadden op zelfs het voorschrijfgedrag van artsen.
Hondeghem, wiens wetenschappelijke reputatie in academische kringen door niemand in twijfel wordt getrokken, vindt ondertussen ook dat het misschien nuttig is het FAGG zelf eens door te lichten. Hij pleit voorts voor een aanpassing van de procedure rond veiligheidstests van geneesmiddelen: die zouden zijns inziens allemaal door onafhankelijke laboratoria moeten gebeuren, en alle tests en resultaten zouden centraal geregistreerd moeten worden, om te vermijden dat er resultaten onder de mat worden geschoven. Daarenboven zou er een gegevensbank moeten komen van geneesmiddelen geregistreerd per patiënt, zoals in Nederland, zodat het mogelijk wordt om eventuele problemen te detecteren.
Het is evident dat zijn relatie met Janssen Pharmaceutica verzuurd is. Hua Rong Lu, de Chinese medewerker die hem destijds drie keer een foutief voorgesteld verslag van zijn onderzoeksresultaten voorlegde – iets wat door Janssen werd vergoelijkt als een doodgewone inspanning om meer duidelijkheid in de resultaten te verkrijgen – reageerde door met een aantal collega’s Hondeghems onderzoekstechniek (en dus broodwinning) in diskrediet te brengen in een artikel in 2006 in de European Journal of Pharmacology. Hondeghem reageerde furieus, toonde aan dat het artikel barstte van de statistische, wetenschappelijke en deontologische fouten, en trachtte het te laten terugtrekken uit de publicatie, maar verder dan een herpublicatie van een gecorrigeerde versie in 2007 – sowieso al een uitzonderlijke procedure – kwam hij niet, ondanks adviezen van topwetenschappers dat het een schande was dat deze ‘belabberde’ papers gepubliceerd werden.
Het kwaad was echter geschied. De omzet van Hondeghems laboratorium is gekelderd, wat hij niet eens zo erg lijkt te vinden, want hij heeft in het verleden goed geld verdiend. En hij wil vooral eerlijk blijven met zichzelf. Ondertussen heeft hij zijn advocaat opdracht gegeven Janssen Pharmaceutica aan te klagen wegens fraude en criminele activiteit. De klacht is op 29 juni 2011 ingediend bij het parket van Turnhout.
DOOR DIRK DRAULANS
‘We willen vermijden dat te veel mensen voor een eenvoudige misselijkheid naar de huisarts lopen. Daarom blijft Motilium vrij van voorschrift.’
